桂枝汤及其类方的相关应用研究进展

Research Progress on the Relevant Applications of Guizhi Decoction and Its Analogous Prescriptions

摘要: 近年来，桂枝汤及其类方在临床上广泛应用于中医临床各科疾患，治疗范围涉及消化、免疫、循环、神经等各个系统。目前桂枝汤及其类方的单味药物药理成分的微观研究较多，而针对全方治疗某种疾病的作用机理、药效物质基础、分子机制、临床观察的研究较少，一定程度上制约了桂枝汤及其类方全方对疾病系统性研究的深入和发展。本文针对桂枝汤及其类方的临床应用及实验研究创新点及热点等进行整理，旨在为推进桂枝汤及其类方的深入研究与临床合理运用，为探索方药现代研究思路及方法提供实践经验与理论支持。

Abstract: In recent years, Guizhi decoction and its analogous prescriptions have been widely used clinically in Chinese medicine for a wide range of clinical disorders in various disciplines, and the treatment scope involves the digestive, immune, circulatory, and neurological systems, etc. At present, there are more microscopic researches on the pharmacological components of single drugs in Guizhi decoction and its analogous formulas, while there are fewer researches on the mechanism of action, the material basis of pharmacological effect, molecular mechanism, and clinical observation for the treatment of a certain disease by the whole formula, which restricts, to a certain extent, the in-depth and development of the systematic research of Guizhi decoction and its analogous prescriptions for the whole formula on the disease. This paper organizes the clinical application and experimental research innovations and hotspots of Guizhi decoction and its analogous prescriptions, aiming at promoting the in-depth research and rational clinical application of Guizhi decoction and its analogous prescriptions, and providing practical experience and theoretical support for exploring the ideas and methods of modern research on prescription medicines.

1. 桂枝汤

(一) 治疗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是大中型动脉的慢性炎症性疾病，也是导致心脑血管病的病理基础，可引发严重的缺血性心脑血管疾病。西医认为AS的发生与发展主要与年龄、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、凝血功能亢进等相关。解释AS的发病机制有许多假说：如脂质浸润学说、氧化应激学说、血栓形成学说、内皮损伤–反应学说等。治疗方式主要是通过调节血脂、抗血小板黏附与聚集、抗凝和溶栓、扩血管、抗炎等[1]。同时，亦有研究表明，单核/巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞与多种炎症因子之间的相互作用在AS的发生、发展过程中发挥重要作用。由于AS及其相关性血管病变的临床表现各异，根据主要症状中医将其诊断为“眩晕”、“中风”、“头痛”、“胸痹”、“脉痹”等。营卫学说见于《黄帝内经》，认为营卫的生成和运行与血液和脉络息息相关。营卫以气血的形式存在，《伤寒论·辨脉法》中有“荣卫不通，血凝不流”，表明营卫相和则脉络中血液通畅，营卫不和致痰瘀阻络，与AS病理过程中的高脂血症及血液高凝有关，故营卫失和是AS形成的一个重要的原因[2]-[4]。桂枝汤中桂枝可助卫阳，通经络；芍药敛阴，两者等量配伍，营卫同治，邪正兼顾。生姜助桂枝散除表邪；大枣配芍药滋补营阴；炙甘草合桂枝辛甘化阳以实卫，合芍药酸甘化阴以益阴。五药合用，共奏调和营卫、滋阴和阳之功[5]。

房慧琴等[4]运用网络药理学和分子对接研究桂枝汤治疗AS的分子机制，结果显示桂枝汤治疗AS主要是通过活性成分如：槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚等，作用于基质金属蛋白酶-9、前列腺素内过氧化物合成酶2等靶点调控脂质和AS、流体剪切应力和AS等多条通路发挥作用，侧面反映桂枝汤对于治疗AS药理成分相关。袁晓雯等[6]使用桂枝汤对高脂饮食诱导的载脂蛋白E基因敲除(ApoE^−/−)小鼠进行实验，结果表明桂枝汤能够改善ApoE^−/−小鼠单核细胞免疫异常以及肠道菌群失衡状态，还可抑制AS斑块的形成。同时，袁晓雯[7]发现桂枝汤短期干预及长期动态干预可以降低高脂饮食的ApoE^−/−小鼠全身炎症反应和主动脉血管局部的炎症反应，桂枝汤长期干预可抑制模型小鼠主动脉血管AS斑块的形成及发展。侯惠聪[8]通过实验发现在血脂指标方面，经治疗两组血清总胆固醇、甘油三酯(TG)及LDL-C均降低，高密度脂蛋白(HDL-C)升高；炎症指标方面，治疗后白细胞介素-6 (IL-6)水平及超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平均有所降低。证明桂枝汤可以改善患者自汗、盗汗、神疲等营卫不和的临床症状，使患者血脂水平及炎症指标降低，能控制斑块的发展，发挥抗动脉粥样硬化的作用。

(二) 变应性鼻炎

变应性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)又称过敏性鼻炎、变态反应性鼻炎，是特异性个体接触过敏原(变应原)后主要由免疫球蛋白E(IgE)介导的Th2型鼻黏膜慢性非感染性炎症，组织中大量Th亚群细胞因子的细胞浸润是其主要的免疫病理特征，Th2亚群主要功能是介导体液的免疫反应[9]。临床表现主要有鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕等。当前治疗方式主要有避免接触过敏原、使用H₁抗组胺药或鼻内糖皮质激素(INCS)等药物治疗以及过敏原特异性免疫治疗(AIT) [10] [11]。《素问·五藏别论篇》中认为“心肺有病，而鼻为之不利也”，即鼻病与心肺相关，现代中医学将AR归于“鼻鼽”“鼽嚏”等范畴[12]。肺主气属卫，心主血属营，营卫有病，其候在鼻。故本病的发生与营卫不和有关，治疗关键是使失和之营卫重新处于相对平衡的状态，营卫和则正气盛，邪不可凑[13]。桂枝汤可调和营卫、解肌发表，通过辨证论治，对于AR尤其是由于外感风寒引起的AR，可从根本上治疗疾病[14]。

Yang S等[15]对桂枝汤相关方治疗AR的疗效和安全性进行系统评价，表明单独应用桂枝汤及相关方剂，联合西药或联合穴位疗法治疗AR可能比单独使用西药更安全、更有效。董培良等[9] [16] [17]通过实验发现桂枝汤可能通过调节CD4/CD8平衡及血清IL-4、IL-12和TNF-α水平，从而降低AR豚鼠鼻分泌物的分泌，保护鼻黏膜、抗过敏等作用。万树全等[14]使用桂枝汤加减治疗冷空气AR，总有效率97.10%。吕斌等[13]使用加味桂枝汤治疗AR，结果提示治疗组总有效率高于对照组(83.33% > 70.00%，P < 0.05)，故认为桂枝汤加味可用于治疗AR。有研究提出水通道蛋白可以使水分子快速通过细胞膜从而实现体内液体的转运和分泌，AR的基本特征之一是过度分泌，而水通道蛋白5 (aquaproin, AQP5)与气道内液体转运密切相关。同时特异性磷酸底物–环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)的133位丝氨酸残基(Ser133)对其转录活性有重要作用，对于AR患者理论上应上调其AQP5和p-CREB (ser133)的表达。张卫华等[18]通过建立AR大鼠的动物模型进行实验研究，证实桂枝汤给药后可上调AQP5和p-CREB (ser133)的表达，可减轻AR大鼠鼻黏膜的炎性反应。

2. 小建中汤

(一) 治疗消化性溃疡

消化性溃疡(PU)是食道、胃或十二指肠上皮黏膜保护屏障损伤为特征的胃酸/胃蛋白酶消化性疾病。幽门螺杆菌(Hp)感染、非甾体抗炎药(NSAIDs)的使用、胃旁路手术等均是导致消化性溃疡的危险因素[19]，且各种研究表明非甾体抗炎药的使用是胃黏膜损伤的主要原因[20]。目前西医多使用H₂受体拮抗剂(H₂-RAs)或质子泵抑制剂(PPIs)抑制胃酸分泌，以及抗生素清除Hp进行治疗[21]。虽有治疗效果，但存在一定的副作用，如：胃肠道不良反应、肝功能损害、肾脏损害等，且易产生抗药，停后极易复发，中医通过辩证、组方、用药等能够针对性地治疗消化性溃疡所出现的症状，并且在促进胃黏膜修复和溃疡愈合、提高幽门螺杆菌根除率、减少用药不良反应、调节胃泌素及内皮素水平等方面都能体现出中医的治疗优势[22]-[24]。

有研究表明，胃黏膜上皮细胞氧化还原和铁动力学失衡引起的氧化应激和铁死亡贯穿于胃黏膜损伤的发生发展过程[25] [26]。Chen J等人[27]通过建立大鼠胃黏膜损伤模型，从而对小建中汤对胃黏膜的保护作用及潜在机制进行研究，结果显示小建中汤对阿司匹林诱导的小鼠损伤胃黏膜有显著的修复能力，并且能够抑制氧化应激以及铁死亡。Chen T等[28]通过实验研究证明小建中汤能够减轻炎症反应，降低细胞凋亡和坏死水平，促进胃黏膜组织的增殖和修复，并且还可以纠正代谢紊乱，其作用机制可能与调节TNF-α信号有关。张家祥等[29]认为在消化性溃疡形成时，机体处于正气不足的状态，而脾胃虚弱为这一状态的根本，与之相关的肠道微生态受其影响，可能被有害菌定植或加重侵害因素。小建中汤可振奋正气，解决疾病的根本—脾胃虚弱，加快溃疡面的愈合。而后在对小建中汤组方药物进行药理学分析得出小建中汤所含药理成分均可保护胃黏膜，同时能够调节肠道菌群环境的结论。胡佳元等[30]将146名脾胃虚寒型消化性溃疡患者随机平分为对照组和研究组，用药4周后，与对照组相比，研究组总有效率显著升高(P < 0.05)，且研究组中胃脘痛、大便溏稀、舌苔薄白等中医证候积分均明显低于对照组(P < 0.05)。表明小建中汤治疗脾胃虚寒型消化道溃疡患者疗效显著，有效改善了患者临床症状。

(二) 抗运动性疲劳

“疲劳”最初见于《金匮要略》，将因疲劳导致出现的症候与“虚劳病”同类论述[31]。《内经》言：“劳则气耗”，即过度的体力劳动或运动可能会导致阳气不足的情况，进而出现临床表现以以动则神疲、肢软无力等为主的体力型疲劳。同时由于汗出津泄，亦可显阴虚之证[32]。古有“求中气之立者，必以建中也”之言，小建中汤是桂枝汤倍芍药加饴糖而成，君药饴糖甘温入脾，有“甘以润土，土润则万物生”之说，与桂枝辛甘益阳，与芍药酸甘养阴，共奏阴阳双补之效。生姜与大枣，辛甘相合，脾胃建而营卫通。诸药合用可使阴阳相生，温补中焦而化气血，为临床治疗虚劳常用方剂[33]。

机体中能量的消耗、代谢产物的堆积、内环境稳态破坏以及免疫功能下降等因素与疲劳的产生有密切关系。白细胞介素-1 (IL-1)和白细胞介素-6 (IL-6)在低浓度时参与机体的免疫调节功能，而急性剧烈运动可导致体内IL-1和IL-6显著升高[34]。同时，高强度运动会使体内补体蛋白3 (C₃)、C₄、免疫球蛋白A (IgA)、IgG、IgM水平显著降低。潘亚磊等[35]通过SD大鼠进行小建中汤抗疲劳及其对免疫调节作用的实验研究，发现小建中汤呈剂量相关性缓解大鼠疲劳同时伴C₃、C₄、IgA、IgG、IgM的降低及血清IL-1、IL-6升高，故认为小建中汤可抗疲劳，并且其抗疲劳的作用机制可能包括调节免疫功能。林致辉等[36]通过对跑台力竭疲劳模型小鼠进行研究，发现小建中汤能升高小鼠体质量，延长其跑台力竭时间，增加血清肌糖原(MG)和乳酸脱氢酶(LDH)含量，提升骨骼肌相关酶活性，显著提高小鼠AMPK和PGC1-α含量的表达，证明小建中汤具有抗运动性疲劳的能力。其机制可能是由于AMPK/PGC1-α信号通路能促进线粒体生物生成，线粒体氧化磷酸化增强减少糖原的消耗，并且能为组织细胞提供能量，即增加骨骼肌的能量合成。郝佳梦等[37]发现小建中汤通过激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路从而发挥抗氧化作用，增强小鼠的抗疲劳能力。

3. 柴胡桂枝汤

(一) 治疗慢性疲劳综合征

慢性疲劳综合症(Chronic Fatigue Syndrome, CFS)是一种病因不明的多系统疾病，主要特征为持续或反复发作6个月以上的疲劳[38]，临床表现主要有肌肉及关节疼痛，淋巴结压痛，反复发作的喉咙痛，明显的认知和注意力问题，记忆和睡眠问题，以及体力活动后的恶化[39]。根据本病临床症状等，将其归为中医学中“虚劳”、“郁病”等范畴[40]，且本病的临床表现，如肌肉酸痛、低热、失眠等与太阳、少阳合病所引起的症状相似，故使用小柴胡汤治疗。柴胡桂枝汤是由小柴胡汤及桂枝汤各半合而成方，其中小柴胡汤可清透少阳、疏泄气机；桂枝汤可和解表里、调和营卫，两方合用有疏肝解郁、健脾理气之功，使机体气血阴阳平衡，从慢性疲劳综合征的病因入手，减轻患者的主要临床症状。

盛成和[41]将48名肝郁脾虚型CFS患者采取对照试验，对照组给予逍遥丸，观察组使用柴胡桂枝汤颗粒，治疗后两组疲劳量表(FS-14)评分、患者肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6、IL-1β及干扰素-γ (IFN-γ)均较治疗前有所改善，但观察组整体变化优于对照组，且总有效率高于对照组(P < 0.05)。综上可知，柴胡桂枝汤颗粒能有效改善患者机体炎症因子水平并缓解患者疲劳、乏力等症状，临床用于治疗肝郁脾虚型CFS有效。刘杰等[42]临床试验结果显示治疗组总有效率显著高于对照组(P < 0.01)，且治疗组患者血清中IgG、IgA、IgM等较治疗前均有升高。故认为柴胡桂枝汤治疗肝郁脾虚型CFS治疗效果明显，作用机制可能为通过提高细胞球蛋白水平，改善神经免疫系统的功能，从而使免疫功能得到加强，对CFS起到治疗作用。同时刘杰等[40]还发现柴胡桂枝汤可以改善肝郁脾虚型CFS患者细胞因子水平，减轻患者疲劳、低热、失眠等症状。

4. 黄芪桂枝五物汤

(一) 治疗糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是指在排除其他原因前提下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍，其中远端对称性多发性神经病变(DSPN)为最常见类型。临床主要表现为肢体麻木、疼痛、灼热或其他异常感觉[43]。临床常用降糖药、神经生长因子、肌醇等针对病因进行治疗。同时也会根据神经病变的发病机制进行治疗，如：使用醛糖还原酶抑制剂，从而改善代谢紊乱。结合其临床表现，可将其归为中医学消渴病范畴，兼痹症、痿症。《金匮要略》云：“血痹阴阳俱微，……，黄芪桂枝五物汤主之”。方中黄芪益气固表，桂枝温经通痹，生姜解表散邪，芍药配大枣养血合营，共奏益气温经，和血通痹之功。故此方可用于治疗因气血不足，风邪客于血脉，血行不畅而肌肤麻木不仁之“血痹”，其临床表现与糖尿病周围神经病变中的皮肤麻木不仁相符[5] [44]。

张敬一等[45]通过对黄芪桂枝五物汤相关文献内容总结并进行Meta分析，结果显示此方可用于治疗DPN，且总有效率优于B族维生素及甲钴胺。任秋月等[46]将98名DPN患者随机分为两组，对照组在常规治疗基础上加用甲钴胺片，治疗组在对照组基础上加用黄芪桂枝五物汤。结果表明治疗组在改善临床症状、血脂、血糖、血液流变学和神经传导速度等方面均优于对照组(P < 0.05)，治疗组总有效率为明显高于对照组(87.76% > 69.38%，P < 0.05)，说明对于治疗DPN，在常规疗法上加用黄芪桂枝五物汤有显疗效著。许晶晶等[47]应用加味黄芪桂枝五物汤治疗DPN，结果提示使用加味黄芪桂枝五物汤治疗效果显著，并能提高神经传导速度，且未见过敏、肝肾损害等不良反应。慢性炎症学说认为，DPN可能与炎症因子表达水平相关，亦有研究表明TNF-α可能参与了DPN的发生、发展[48]。秦保峰等[49]研究结果表明加味黄芪桂枝五物汤能明显提高DPN患者腓总神经传导速度并改善血清TNF-α水平。

(二) 治疗神经根型颈椎病

颈椎病(cervical spondylosis)是指由于颈椎椎间盘退行性改变导致颈椎失稳，累及周围组织结构(神经、血管等)进而产生的一系列症状和体征的疾病。根据颈椎病的病理改变、症状及体征，可将其分为颈型、神经根型、脊髓型、椎动脉型和其他型[50]。其中神经根型颈椎病(CSR)居颈椎病发病率之首，是因颈椎退变，骨赘形成，致颈神经根压迫性刺激而出现功能障碍的一类疾病。中医学将本病归于“痹证”“项强”等范畴，认为其多是由于气血亏虚、气滞血瘀及风寒湿邪凝滞于关节，不通而痛[51]。黄芪桂枝五物汤可益气温阳可畅通气虚而致的经络闭阻，筋脉得以濡养故疼痛、麻木、乏力等症随之消除[52]。张强等[34]通过视觉模拟评分法(VAS)、颈椎残障功能量表(NDI)等方法评估使用黄芪桂枝五物汤加味治疗CSR后疼痛及功能情况，结果显示治疗组的VAS、NDI及临床疗效明显优于对照组(P < 0.05)。陈超云等[53]通过Meta分析得出黄芪桂枝五物汤能改善CSR症状，降低VAS评分的结论。罗海强等[54]将研究对象随机分为两组，对照组使用针灸推拿调治，观察组在对照组基础上使用黄芪桂枝五物汤，结果显示针灸推拿结合黄芪桂枝五物汤治疗CSR的临床效果最佳，不仅可缓解眩晕，还能减轻肩颈部疼痛及活动受限等症状，提高了患者的生存质量，且无明显临床不良反应。

5. 总结与展望

桂枝汤出自张仲景的《伤寒杂病论》，被后世医家誉为“天下第一方”，临床上主要治疗外感伤寒、营卫不和所导致的太阳中风等病症。随着现代医学对桂枝汤研究的深入与发展，被广泛应用于人体各系统疾病中，例如：消化、循环、免疫、内分泌、神经等。并且现代药理学研究和临床经验证明，桂枝汤具有抗菌、镇痛、抗过敏、解热以及调节肠蠕动、免疫功能、血压和心脏自主神经平衡等作用[55] [56]。《伤寒杂病论》记载了许多桂枝汤类方，例如小建中汤、柴胡桂枝汤、黄芪桂枝五物汤等，都是建立在桂枝汤的基础上进行加减应用，临床所治疾病虽异，但万变不离其基本病机。本文在整理了相关的国内外文献及资料的基础上综述了桂枝汤及其类方的研究热点及创新点，旨在为推进桂枝汤及其类方的深入研究与临床合理运用，奠定基础并提供相应文献支持。

但就目前的深度及广度而言，对桂枝汤及其类方的研究方向较为分散，并且针对某种疾病形成系统性评价研究极少，研究方向也较为局限，临床观察缺乏大样本的数据支持，同时亦缺少丰富的实验研究为临床应用提供充分的理论支撑。应在总结整理以往的经验基础上拓宽研究思路，充分发挥中医学的自身优势，为临床各科疾病提供更安全有效的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。