精索静脉曲张性不孕症的病因及治疗研究进展

Research Progress on the Etiology and Treatment of Varicolored-Related Infertility

摘要: 男性不育症不仅对个人的身心健康造成严重影响，而且对家庭的和谐甚至社会的发展也极为不利。在众多引起男性不育的病因中，精索静脉曲张(VC)是其中一个较为重要的病因。目前国内外采用多种方法治疗VC所致的男性不育症，取得了一定的效果。本文通过检索近年来新发表的文献，就VC性男性不育症的病因和治疗方法在此进行综述。

Abstract: Male infertility not only has a serious impact on the physical and mental health of individuals, but is also extremely detrimental to family harmony and even social development. Among the many causes of male infertility, varicocele (VC) is one of the most important causes. At present, a variety of methods are used at home and abroad to treat male infertility caused by VC, and certain effects have been achieved. This article reviews the causes and treatments of VC-related male infertility by searching newly published literature in recent years.

1. 引言

随着社会的发展及生活压力的增大，不育不孕的发病率逐渐增加。不孕不育是一个全球性问题，影响约15%的夫妇，其中男性因素不孕导致高达50%的病例[1] [2]。先天性畸形、泌尿生殖道感染和创伤、全身性疾病和精索静脉曲张(varicocele, VC)是男性不育的一些原因和相关因素[3]。VC是男性不育最常见的可纠正原因，在高达35%至50%的原发性不育男性和69%至81%的继发性不育男性中发现[4] [5]。VC被定义为精索内潘皮尼状静脉丛的非典型扩张和扭曲[6]。

2. 病理生理

VC引起的男性不育症的病理生理学仍不明确，虽然有证据表明氧化应激仍然是一个主要因素，但其他机制可能包括阴囊高温、代谢物反流、缺氧和镉积累[7]。

3. 病因

3.1. 中医研究

中医认为VC性不育症与肾、肝、脾等脏关系密切，与肾脏紧密联系[8]。包括肾虚、肝郁、脾虚、湿热、血瘀等病因理论[9]。

3.2. 西医研究

3.2.1. 解剖

精索内静脉常发出分支与输尿管静脉等相互交通[10]。而且精索静脉变异较大，血管变异和交通支在VC性不育的发病中有一定影响[11]。

3.2.2. 静脉功能障碍

虽然关于VC的起源仍缺乏共识，但它们可能是由于静脉瓣膜缺失或功能不全、侧支血管存在和/或下腔静脉与左肾静脉之间的压力梯度增加所致[12]。在一项研究中，VC患者的外周静脉曲张患病率17% (9/52)明显高于非VC患者4% (4/100) [13]。另一项研究中，10例VC患者接受静脉造影及多普勒超声检查，均发现静脉功能不全，睾丸静脉瓣膜无功能[14]。

3.2.3. 精索静脉管壁组织结构异常

Tilki等[15]研究结果清楚地表明VC中的平滑肌组合存在缺陷，纵向平滑肌层稀疏，缺少延伸至环形肌层的肌肉，这可能导致静脉回流减少。他们的数据显示，人类精索静脉组织结构复杂，除了中膜中正常存在的环状平滑肌层外，还由沿静脉壁纵向排列的外层平滑肌层组成。两层肌肉都由斜向平滑肌垫连接，这种复杂的静脉壁结构有助于蔓状丛中的静脉输送。VC患者的这种收缩功能显然因静脉壁的形态变化而受到干扰，这可能导致静脉血液回流受损，从而促进VC的发展[15]。

3.2.4. 手淫

国内外对手淫的发生率报道不一，约在15%~60% [16]。梁朝朝等[17]的调查研究(对照组25.0%，病例组90%，OR = 27，OR 95%可信区间(9.68, 75.33)，提示手淫者患VC的可能性是非手淫者的27倍，且手淫的发生年龄高峰与VC患病年龄高峰一致。表明手淫与VC的形成密切相关。

3.2.5. 年龄[18]

Akbay E [19]等报道，VC发病率在2~10岁男孩中为1%，11~14岁男孩中为78%，15~19岁男孩中为14.1%，提示VC主要在睾丸发育期间发生。Levinger U [20]等在30岁以上普通男性中观察，发现VC发病率每增大10岁增加约10%。

3.2.6. 运动

某些研究报告称，多达30%的运动员被诊断患有VC，发病率远高于普通人群，而多达60%~80%的健美运动员被记录患有VC [21]。研究表明，VC的发病率会随着训练时间的增加而增加[22]。在一项研究中，Rigano等人[23]发现，VC在进行大量体育锻炼的儿童中更常见，尽管这种现象并不明显。然而，在年轻运动员中，VC的级别高于不参加体育运动的儿童[24]。体育锻炼和VC级别之间的这种正相关性随着训练时间的增加而增加(每周7/16小时vs每周1/6小时) [23]。Zampieri和DallAgnola的研究结果显示，亚临床VC在多年的强迫体育活动中发展为临床可触及的VC [25]。

3.2.7. 香烟

镉易通过吸烟等进入人体内，蓄积在肾脏和睾丸等组织器官，造成不同程度损害[26]。Hamid Shafi [27]等研究发现吸烟会增加患VC的风险，吸烟会增加睾丸中镉的积累，导致睾丸受损。香烟的主要成分为尼古丁，尼古丁可造成大鼠睾丸氧化损伤[28]。

3.2.8. 酒精

一些生活方式因素可能与不育男性的VC有关，例如吸烟、饮酒和职业暴露，这些都与VC有关，并增加不育的风险[29]。王建钧等[30]人的研究表明，长期慢性酒精摄入对睾丸功能具有氧化损害作用。

3.2.9. 体型

1957年，来自伦敦的Smith [31]在比较了840名VC患者与年龄相关的无VC组的基础上，首次提出VC患者身高更高、体重更重的假设。M. May [24]等研究结果表明，VC患者的体重和身高明显高于与年龄相关的正常人群中的男性，但BMI却明显较低。肥胖会通过改变精液参数(包括精子浓度、活力、形态、DNA完整性和线粒体功能)、内分泌变化(包括性腺功能低下、高胰岛素血症和高瘦素血症)以及全身和生殖系统炎症和氧化应激，对男性不育产生不利影响[32]。

4. 治疗

4.1. 中医治疗

4.1.1. 中医推拿

黄胜[33]的研究发现，中医推拿手法联合手术治疗肾虚血瘀型VC性不育症患者可提高精液质量，缩小精索静脉管径，调节性激素水平，提高配偶受孕率，值得临床推广应用。

4.1.2. 针灸

针灸是中国传统医学的一个分支，是一种结合经络、穴位和针刺方法来治疗疾病的疗法，在中国已有数千年历史[34]。大量研究表明，针灸可以有效治疗VC引起的男性不育症[35]，Kucuk等[36]进行了一项研究，比较了针灸与腹股沟下显微镜VC切除术对原发性不孕症患者精子参数和妊娠率的影响。他们发现，对于精液异常的原发性不育患者，针灸的疗效似乎与VC切除术相当。

4.1.3. 中药治疗

1) 益肾通络方

益肾通络方是临床运用近二十年的经验方[37]，临床疗效确切[38] [39]。陈翔等[40] [41]研究表明益肾通络方可治疗VC伴弱精子症，可改善前向运动精子百分率、精子直线运动速度及精子DNA完整性。

2) 五子衍宗丸[42]

五子衍宗丸是由五味中药即覆盆子、五味子、菟丝子、车前子、枸杞子组成，被认为是“古今种子第一方”，是重要的补肾良方[43]。范凯等[44]研究表明，五子衍宗丸联合左卡尼汀口服液对弱精子不育症患者的治疗效果优于单纯西药口服治疗。

3) 还少胶囊

还少胶囊出自宋代《洪氏集验方》中的还少丹[45]。张鹤云等[45]研究结果显示，还少胶囊联合左卡尼汀口服液能有效提高不育患者的精液量，改善精子浓度、精子活率及前向运动精子百分率，降低精子畸形率。

4.2. 西医治疗

4.2.1. 一般治疗

对于轻度的VC伴不育，症状较轻者，戒烟限酒、低糖低脂饮食、控制体重、减少手淫、避免增加腹压、阴囊托起、局部物理降温、低频电刺激(电生理技术)等，可在一定程度上缓解症状及延缓疾病的进展[17] [46] [47]。

4.2.2. 药物治疗

1) 胰激肽原酶[48]

胰激肽原酶(PK)对男性疾病的治疗做出了重要贡献[49] [50]，主要用于VC的治疗[51]，可单独使用或与其他药物联合使用，它可以增加附睾中的蛋白质含量，提高精子质量[49]。张明亮等[52]认为，PK可以减轻氧化应激损伤，通过改善睾丸、附睾微循环，进而促进精子成熟与释放，最终增强精子活力。

2) 左卡尼汀

左卡尼汀(LC)是长链脂肪酸进入线粒体内膜进行β氧化反应的唯一载体，促进氧化反应，为细胞提供能量[53]。人体内LC主要来源于食物摄入和脑、肝、肾等生物合成，主要分布在血液和组织中，其中附睾中浓度最高，虽然附睾并不合成LC [54]。有报道显示，LC具有抗氧化作用，可抑制活性氧的产生，避免精子氧化损伤，有效维持精子的正常生理功能[55] [56]。LC是治疗男性不育的首选药物之一，对VC、少弱精子症、畸形精子症有一定疗效[57]。人体对LC的耐受性较高，大多数患者直接口服即稳定吸收[57]。

3) 辅酶Q10

辅酶Q10 (CoQ10)，也被称为泛醌。Mancini等对77名精液常规分析结果正常或有病理改变的患者进行了精浆和精液中CoQ10含量测定[58]。他们注意到，精子数量、活力和精液中CoQ10含量之间存在显著相关性。弱精子症患者的精浆CoQ10含量较低。此外，以活力低和形态异常为特征的精子细胞的CoQ10含量也较低[59]。CoQ10的生物能量和抗氧化作用表明它可能与男性生育能力有关，既可以作为内源性分子靶点，也可以作为外源性治疗剂[58]。外源性给予CoQ10可能会增加精液中CoQ10的含量，并改善精子细胞功能[60]。

4) 硫辛酸[61]

硫辛酸(ALA)是一种天然短链脂肪酸，含有由线粒体中的辛酸和半胱氨酸生成的巯基，存在于水相和脂质相中。ALA具有多种抗氧化功能：(1) 抑制自由氧自由基；(2) 螯合金属；(3) 恢复氧化抗氧化剂，即谷胱甘肽和维生素C和E；(4) 促进具有抗氧化功能酶的功能(例如谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶) [61]。ALA还可以还原为二氢硫辛酸，具有更强的抗氧化能力[61]。大量动物研究调查了ALA补充剂的功效：研究表明，补充 ALA可以降低ROS生成，并通过改善受损的睾丸结构、受损的类固醇生成、不良的精子参数和受损的DNA来提高生殖潜力[61]。手术修复VC后进行额外的ALA治疗可以比单纯手术治疗更有效地提高精子质量，手术后80天的ALA药物疗程可改善VC患者的精液质量[61]。

5) 七叶皂苷

七叶皂苷是一种安全有效的药物，可能通过降低睾丸氧化应激、降低炎症反应、促进静脉壁损伤引起的张力和收缩功能的恢复，改善VC相关不育症患者的精液质量，为男性VC相关不育症，尤其是轻度或中度VC患者提供新的替代治疗方法[46]。

6) 黄酮类

黄酮类化合物可减轻缺氧期间静脉内皮细胞三磷酸腺苷的下降，从而减少炎症反应、中性粒细胞的吸引、静脉损伤和生长因子的释放。否则，这些因素将导致静脉功能不全持续存在，并导致静脉曲张[62]。生物类黄酮对静脉张力的有益作用是由于它们能够延长壁层去甲肾上腺素的活性，增加收缩装置的机械张力和钙敏感性，并抑制红细胞、血细胞比容和血浆蛋白浓度的增加[63]。

4.2.3. 外科手术治疗

VC的手术治疗采用了多种技术，每种技术都有其自身的益处和风险。

1) 传统的精索静脉曲张切除术

开放式腹膜后结扎入路，该方法治疗VC有以下缺点：复发率高，容易形成精索积液。在腹股沟入路中，在腹股沟外环上做一个切口，向下切开至腹股沟管，露出精索[7]。然而，精索外筋膜的剥离可能会增加术后疼痛、疝的风险和髂腹股沟神经的损伤。

2) 腹腔镜精索静脉曲张切除术

腹腔镜入路通常经腹腔进行，其优点是可隔离左肾静脉附近的精索内静脉，复发率极低，可保留睾丸动脉(3.5%~20%)。这种方法的主要缺点是更容易形成潜在并发症如空气栓塞、意外动脉分裂、生殖股神经损伤、鞘膜积液、肠道损伤和腹膜炎，发生率为8%~12% [64]。

3) 显微外科精索静脉曲张切除术

腹股沟下入路，与腹腔镜或腹膜后入路手术相比，开放式显微手术具有最低复发率、更少并发症、最高妊娠率和精子参数改善率的有力证据[65]。

4) 机器人辅助精索静脉曲张切除术

包括机器人辅助腹腔镜VC切除术和机器人辅助显微外科VC切除术。其优点包括消除震颤、多视角放大、额外的仪器臂、短的学习曲线和小的皮肤切口[66]。但外科医生的经验和对传统显微镜的熟悉限制了机器人的广泛适应性[67]。

4.2.4. 放射栓塞术治疗

放射栓塞术总体上是一种安全有效的手术，在技术上接近95%的病例是成功的[68]。

1) 逆行性栓塞疗法

经皮逆行VC栓塞术是一种门诊手术[65]。轻微的并发症包括术后背部疼痛和睾丸肿胀，大约10%的患者报告有这种情况[65]。这可能是继发于旁膝状神经丛血栓性静脉炎，使用非甾体类抗炎药物保守治疗效果良好。更严重的并发症包括线圈迁移到心脏和肺血管，血管穿孔和脱靶栓塞导致睾丸静脉梗死[65]。

2) 顺行阴囊硬化疗法

放射栓塞的另一种选择是顺行阴囊硬化治疗，与逆行硬化治疗相反，由于并发症风险较低，这种方法几乎适用于所有患者。然而，当患者以前接受过阴囊手术时，可能会首选替代治疗，因为手术变得更具挑战性[69]。

4.2.5. 辅助生殖技术

辅助生殖技术包括宫腔内授精、体外受精和卵胞浆内单精子注射等。

5. 小结与展望

近年来，男性不育发病率逐渐增加，VC是其中一个重要原因，也是最常见的可纠正原因。尽管VC性男性不育症的发病机制尚未完全明确，但睾丸的氧化应激是目前研究最多的机制。通过本综述，目前对VC性男性不育症的病因学及治疗方式有了一个较为清晰的认识。了解病因对VC性男性不育的预防至关重要。虽然治疗VC性男性不育的药物较多，但其有效性仍需要进一步研究证实，外科手术治疗作为其主要治疗方式，其中显微外科技术较为成熟，为绝大多数医疗机构首选。

NOTES

^*通讯作者。