CO₂点阵激光联合糖皮质激素治疗斑秃的有效性和安全性的Meta分析

Meta-Analysis on the Efficacy and Safety of Fractional CO₂ Laser Combined with Corticosteroids in the Treatment of Alopecia Areata

摘要: 目的：本研究旨在判断CO₂点阵激光联合糖皮质激素治疗斑秃的有效性和安全性。方法：采用Cochrane的方法进行Meta分析，检索时间范围从建库至2024年7月，检索数据库包括PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库，使用固定或随机效应模型进行风险比(RR)分析，效应量以95%可信区间(CI)表示。结果：共纳入8篇文献，其中6篇文献进行Meta分析，与单独使用药物相比，FrCO₂联合糖皮质激素治疗方案的疗效更高(RR, 1.52 [1.19~1.94])，试验组与对照组的差异有统计学意义(p < 0.05)；与单独使用药物相比，FrCO₂联合糖皮质激素治疗方案不存在副作用更高的风险(RR, 0.82 [0.33~2.02])，试验组与对照组的差异无统计学意义(p > 0.05)。结论：FRCO₂联合糖皮质激素能够有效治疗斑秃，治疗的效果要优于单独使用糖皮质激素，并且无显著的副作用，安全性较高。

Abstract: Objective: The purpose of this study is to evaluate the effectiveness and safety of fractional CO₂ laser combined with corticosteroids for treating alopecia areata. Methods: A Meta-analysis was performed following the Cochrane methodology, covering a search range from database establishment to July 2024. The databases searched included PubMed, Web of Science, EMbase, The Cochrane Library, CNKI, Wanfang Database, and VIP Database. The risk ratio (RR) was analyzed using fixed or random effects models, with effect sizes expressed as 95% confidence intervals (CI). Results: A total of 8 studies were included, with 6 studies analyzed in the Meta-analysis. The FrCO₂ combined with corticosteroid treatment was more effective than corticosteroids alone (RR, 1.52 [1.19~1.94]), showing a statistically significant difference between the treatment and control groups (p < 0.05). Additionally, there was no higher risk of adverse effects with the FrCO₂ and corticosteroids combination compared to corticosteroids alone (RR, 0.82 [0.33~2.02]), with no statistically significant difference between the treatment and control groups (p > 0.05). Conclusion: FrCO₂ combined with corticosteroids is an effective treatment for alopecia areata, showing superior results compared to corticosteroids alone, with no significant adverse effects and a high safety profile.

1. 引言

斑秃是(alopecia areata, AA)是一种自身免疫性疾病，其特征是头皮或任何有毛发的部位出现非瘢痕性、非炎症性的毛发脱落[1]。斑秃最常见的临床表现为边界清晰的脱发斑，大小不等，形状不规则，可单发或多发，可能会进展至整个头皮或全身毛发的脱落[2]。研究表明，斑秃影响了全球2%的人口，儿童的发病率高于成人[3]。斑秃会严重损害患者的身体意象和自尊，并且其预后具有不可预测性，加之慢性斑秃给患者造成躯体形象的破坏，使患者产生社交不自信，给患者带来了巨大的心理压力[4]。斑秃可能与心理问题相关，包括焦虑、压力、自尊障碍、社交功能缺陷[5]-[7]，有研究使用罗森伯格自尊量表(RSES)评估斑秃患者的自尊水平，结果发现斑秃患者的RSES评分显著高于对照组(1 [0~2] vs 1 [0~1]; p = 0.008) [8]；另有研究表明，斑秃患者在斑秃诊断后2年内出现抑郁症的几率较大，并且所有斑秃患者在斑秃诊断后10年内都有抑郁症共病[9]。因此，寻找一个高效的治疗方案对斑秃患者有重大的生理及心理意义。目前，有许多局部、病灶内和全身药物用于治疗斑秃，包括糖皮质激素、米诺地尔、甲氨蝶呤、环孢素等[10]。对于口服或注射药物治疗斑秃，患者显现出显著的有效率所需的时间较长，糖皮质激素类药物在3个月以上，异磷酰胺在6个月以上，需要患者拥有较强的意志力，并且长期口服药物带来的副作用较大，患者可能出现其他的并发症[11]。

二氧化碳点阵激光(Fractional carbon dioxide laser, FrCO₂)能够在10,600纳米的波长下释放出目标色基为水的剥脱性激光，在皮肤上以逐层的方式工作[12]。FrCO₂常单独或联合药物用于治疗各类皮肤疾病，包括痤疮瘢痕、白癜风、甲癣等[13]-[15]。近年来，有许多研究将FrCO₂联合糖皮质激素作为斑秃的治疗方案，通过临床研究证实了其有效性，但是也有配对试验证明，FrCO₂治疗后涂抹糖皮质激素的治疗效果较注射糖皮质激素差[16]，各研究所使用的糖皮质激素也不尽相同，无法全面判断FrCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的有效性，因此，本研究通过Meta分析的方法，判断其有效性，并为斑秃治疗提供临床指导。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索

本研究的研究方案已在PROSPERO国际系统评价注册平台(编号：576920)注册，并且我们遵循PRISMA协议指南的方法学进行操作。计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库，检索有关FrCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的随机对照试验，检索的时间范围为建库至2024年7月，并采用追踪所检索文献的参考文献的方法防止文献缺漏。检索词为主题词与自由词共同检索。中文检索词包括：二氧化碳点阵激光、斑秃、糖皮质激素、曲安奈德、倍他米松、糠酸莫米松、倍氯米松等。英文检索词包括：Carbon Dioxide Lasers、Alopecia Areata、Glucocorticoids、Triamcinolone Acetonide、Betamethasone、Mometasone Furoate、Halometasone等。以Pubmed为例，具体检索策略见表1。

Table 1. PubMed search strategy

表1. PubMed检索策略

Pubmed:

#1 ("Lasers, Gas"[Mesh]) OR ((((((((((((((Lasers, Gas[Title/Abstract]) OR (Gas Laser[Title/Abstract])) OR (Laser, Gas[Title/Abstract])) OR (Gas Lasers[Title/Abstract])) OR (Carbon Dioxide Lasers[Title/Abstract])) OR (Carbon Dioxide Laser[Title/Abstract])) OR (Dioxide Laser, Carbon[Title/Abstract])) OR (Dioxide Lasers, Carbon[Title/Abstract])) OR (Laser, Carbon Dioxide[Title/Abstract])) OR (Lasers, Carbon Dioxide[Title/Abstract])) OR (Lasers, CO2[Title/Abstract])) OR (CO2 Lasers[Title/Abstract])) OR (CO2 Laser[Title/Abstract])) OR (Laser, CO2[Title/Abstract]))

#2 ((((("Glucocorticoids"[Mesh]) OR (((((((Glucocorticoids[Title/Abstract]) OR (Glucocorticoid[Title/Abstract]))) OR (Glucocorticoid Effect[Title/Abstract])) OR (Effect, Glucocorticoid[Title/Abstract])) OR (Glucorticoid Effects[Title/Abstract])) OR (Effects, Glucorticoid[Title/Abstract]))) OR (("Triamcinolone Acetonide"[Mesh]) OR ((((((((((Triamcinolone Acetonide[Title/Abstract]) OR (Acetonide, Triamcinolone[Title/Abstract])) OR (Kenalog[Title/Abstract])) OR (Azmacort[Title/Abstract])) OR (Cinonide[Title/Abstract])) OR (Kenacort A[Title/Abstract])) OR (Kenalog 40[Title/Abstract])) OR (Tricort-40[Title/Abstract])) OR (Tricort40[Title/Abstract])) OR (Tricort 40[Title/Abstract])))) OR (("Betamethasone"[Mesh]) OR (((((((Betamethasone[Title/Abstract]) OR (Betadexamethasone[Title/Abstract])) OR (Flubenisolone[Title/Abstract])) OR (Celestone[Title/Abstract])) OR (Celestona[Title/Abstract])) OR (Celeston[Title/Abstract])) OR (Cellestoderm[Title/Abstract])))) OR (("Mometasone Furoate"[Mesh]) OR (((((((((((((((Mometasone Furoate[Title/Abstract]) OR (Furoate, Mometasone[Title/Abstract])) OR (Sch 32088[Title/Abstract])) OR (Sch-32088[Title/Abstract])) OR (Sch32088[Title/Abstract])) OR (Nasonex[Title/Abstract])) OR (Mometasone Furoate Monohydrate[Title/Abstract])) OR (Furoate Monohydrate, Mometasone[Title/Abstract])) OR (Monohydrate, Mometasone Furoate[Title/Abstract])) OR (Mometasone[Title/Abstract])) OR (Rinelon[Title/Abstract])) OR (Asmanex[Title/Abstract])) OR (Elocon[Title/Abstract])) OR (Asmanex Twisthaler[Title/Abstract])) OR (Twisthaler, Asmanex[Title/Abstract])))) OR (("halometasone" [Supplementary Concept]) OR ((((((halometasone[Title/Abstract]) OR (2-chloro-6alpha, 9-difluoro-11beta, 17,21-trihydroxy-16alpha-methylpregna-1,4-dien-3,20-dione[Title/Abstract])) OR (C 48,401-Ba[Title/Abstract])) OR (C-48,401-Ba[Title/Abstract])) OR (Sicorten[Title/Abstract])) OR (halometasone monohydrate[Title/Abstract])))

#3 ("Alopecia Areata"[Mesh]) OR ((Alopecia Areata[Title/Abstract]) OR (Alopecia Circumscripta[Title/Abstract]))

#4 #1 AND #2 AND #3

2.2. 纳入与排除标准

2.2.1. 纳入标准

将以下标准定义为合格文献的标准：① 文献的研究类型为随机对照试验，文献语言限制为中文和英文；② 文献所使用的干预措施：某一组为FrCO₂联合糖皮质激素的治疗方案，另一组为单独使用糖皮质激素或其他治疗方案；③ 文献所纳入的患者为已确诊为斑秃的患者；④ 可提供或转化以下结局指标：疗效。

2.2.2. 排除标准

将以下标准定义为不合格的文献标准：① 随机交叉试验或配对试验；② 无法获取全文；③ 无法提取数据或无法将文献所提供的数据转化为可分析的常规数据；④ 机制研究、个案报道或者综述。

2.3. 文献筛选与资料提取

由两名独立的统计学成员进行文献筛选、资料及数据的提取，并进行交叉核对。如存在不一致或有争议的提取信息，可双方进行讨论或由第三名统计学成员进行协助解决。文献筛选遵循以下步骤：① 去除重复的文献；② 阅读篇名，排除明显不符合主题的文献；③ 阅读摘要及全文，通过纳入与排除标准进行进一步筛选。资料提取的内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、样本量、结果评价工具、干预方法、干预方案等。

2.4. 偏倚风险评价

由2名研究者根据Cochrane手册针对随机对照试验的偏倚风险评价工具对纳入文献的偏倚风险进行评价，包括是否正确运用随机分配方法；分配隐藏及隐藏方案是否充分；是否采用盲法；结果数据是否完整，是否有退出、失访或脱落等情况；有无选择性报告研究结果。并使用Review Manager 5制作偏倚风险评价图。

2.5. 统计分析

对筛选后的文献采用Stata16与Review Manager 5软件进行分析，通过卡方检验确定研究间是否存在异质性：若p > 0.1，I² < 50%，可认为多个同类研究异质性可接受，选用固定效应模型进行Meta分析；若p > 0.1，I² ≥ 50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。连续变量资料选择均数差(MD)和标准化均数差(SMD)分析，二分类变量资料采用风险比(RR)分析，所有效应量以95%可信区间(CI)表示。最后，使用egger对发表偏倚进行检验。

3. 结果

3.1. 文献筛选流程及结果

通过计算机检索共得到99篇文献，经过去重、筛选与排除后，最终纳入8篇[17]-[24]随机对照试验。文献筛选流程及结果见图1。

3.2. 纳入文献的基本特征

本研究共纳入8篇文献，其中4篇[17]-[20]来自中国，3篇[21]-[23]来自埃及，1篇[24]来自印度。共纳入437名患者，所有患者均确诊为斑秃，文献具体的基本特征见表2。在干预方案上，有6篇[17]-[20] [22] [24]研究使用FrCO₂联合糖皮质激素与单独使用其他药物进行比较，使用的药物包括糠酸莫米松、米诺地尔酊、复方倍他米松、醋酸泼尼松龙、曲安奈德。有2篇[21] [23]使用FrCO₂联合糖皮质激素与微针联合糖皮质激素进行比较，使用药物包括曲安奈德。具体的治疗方案见表3。

Figure 1. Literature screening flowchart

图1. 文献筛选流程图

Table 2. Basic characteristics of the included studies

表2. 文献基本特征表

第一作者	发表时间	地域	样本量		性别(男/女)	平均年龄	干预方法		疗效评估方法
			干预组	对照组			干预组	对照组
Wu [25]	2024	中国	31	31	29/33	8.63	FrCO2 + 糠酸莫米松乳膏	糠酸莫米松乳膏	PSALT评分 改善百分比
Wu [20]	2021	中国	31	31	36/25	35.53	FrCO2 + 复方 倍他米松注射液	米诺地尔酊	Weiss疗效标准
Gao [17]	2020	中国	51	51	60/42	34.28	FrCO2 + 复方 倍他米松注射液	复方倍他 米松注射液	PSALT评分 改善百分比
Jia [18]	2017	中国	37	34	46/25	37.55	FrCO2 + 醋酸泼 尼松龙注射液	醋酸泼尼松 龙注射液	Weiss疗效标准
Prasanna [24]	2024	印度	30	30	46/14	——	FrCO2 + 曲安奈德注射液	曲安奈德注射液	全球照片评估量表
Halim [22]	2023	埃及	10	10	——	——	FrCO2 + 倍他米松乳膏	倍他米松乳膏	毛发镜评估
Omar [23]	2022	埃及	15	15	20/10	30.37	FrCO2 + 曲安奈德注射液	微针 + 曲安 奈德注射液	MacDonald Hull和Norris分级系统
Mulla [21]	2022	埃及	15	15	15/15	——	FrCO2 + 曲安奈德注射液	微针 + 曲安 奈德注射液	全球评估评分

Table 3. Treatment regimens of the included studies

表3. 文献治疗方案表

第一作者

发表时间

治疗周期

治疗频率

治疗方法

干预组

对照组

干预组

对照组

干预组

对照组

激光能量

药物浓度

给药量

给药方法

微针针深

药物浓度

给药量

给药方法

Wu

2024

3个月

3个月

1次/2周

1次/日

40 MJ

0.10%

——

涂抹

——

0.10%

——

涂抹

Wu

2021

12周

12周

1次/2周

2次/日

10 MJ

5%

1 ml

涂抹

——

5 mg

1 ml

涂抹

Gao

2020

12周

12周

1次/2周

1次/月

15~17.5 MJ

——

1 ml

注射

——

——

1 ml

注射

Jia

2017

3次

3次

1次/4周

1次/4周

——

——

2 ml

注射

——

——

2 ml

注射

Prasanna

2024

5次

5次

1次/3周

1次/3周

45 MJ

2.5~10 mg/ml

0.4 ml

涂抹

——

2.5~10 mg/ml

0.4 ml

注射

Halim

2023

4个月

4个月

1次/2周

2次/日

——

——

——

涂抹

——

——

——

涂抹

Omar

2022

4次

4次

1次/3周

1次/3周

51.6 MJ

10 mg/ml

——

涂抹

1.5 mm

10 mg/ml

——

涂抹

Mulla

2022

4次

4次

1次/3周

1次/3周

——

10 mg/ml

——

涂抹

2~2.5 mm

10 mg/ml

——

涂抹

3.3. 文献偏倚风险结果

本研究共纳入8篇文献，其中有1篇[24]文献报告了随机序列生成的方法；3篇[17] [21] [24]文献报告了分配隐藏的方法；2篇[22] [24]文献报告了对结果评估者实施盲法的方案，以上偏倚风险结果为低风险。1篇[25]文献使用随机数表法进行分配隐藏；1篇[23]文献表明未对干预者实施盲法；1篇[17]文献未对计划的结果指标提供数据，以上偏倚风险结果为高风险。其余偏倚风险结果评价均为不确定。具体风险偏倚结果见图2。

Figure 2. Risk of bias results

图2. 偏倚风险结果图

3.4. Meta分析结果

3.4.1. 疗效

本研究共纳入8篇文献，其中6篇使用FrCO₂联合糖皮质激素与单独使用其他药物进行比较，2篇使用FrCO₂联合糖皮质激素与微针联合糖皮质激素进行比较，两种方案存在较大的异质性，因此，只对FrCO₂联合糖皮质激素与单独使用其他药物进行比较的6篇文献进行Meta分析，结果显示，各研究间的异质性较高(I² = 64.8%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，与单独使用药物相比，FrCO₂联合糖皮质激素治疗方案的疗效更高(RR，1.52 [1.19~1.94])，试验组与对照组的差异有统计学意义(p < 0.05)，见图3。

Figure 3. Forest plot of efficacy

图3. 疗效森林图

对于使用FrCO₂联合糖皮质激素与微针联合糖皮质激素进行比较的2篇文献，由于文献数量较少，因此未对疗效进行Meta分析，在此仅对其结果进行描述，1篇文献的结果显示，治疗结束后，试验组与对照组相比，疗效的差异无显著统计学意义(p = 0.218)；另一篇文献结果显示，治疗结束后，两组的疗效差异有统计学意义(p = 0.023)，结果表明微针联合糖皮质激素在治疗斑秃的疗效上要优于FrCO₂联合糖皮质激素。

3.4.2. 副作用

本研究共纳入8篇文献，其中3篇[17] [18] [25]文献报告了在治疗过程中患者产生的副作用，Meta分析结果显示各研究间的异质性较低(I² = 45.6%)，与单独使用药物相比，FrCO₂联合糖皮质激素治疗方案不存在副作用更高的风险(RR, 0.82 [0.33~2.02])，试验组与对照组的差异无统计学意义(p > 0.05)，见图4。

3.5. 敏感性分析

进行Meta分析的结果指标中，疗效的异质性较高使用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析。结果剔除显示任意纳入研究的95%可信区间与合并的结果存在大部分重叠，意味着本研究的合并结果相对稳健，见图5。

Figure 4. Forest plot of adverse effects

图4. 副作用森林图

Figure 5. Sensitivity analysis

图5. 敏感性分析

3.6. 发表偏倚检验

使用egger对本研究进行发表偏倚检验，结果显示存在发表偏倚的可能性较小(p > 0.05)，见图6。

Figure 6. Egger’s test

图6. Egger检验

4. 讨论

本研究使用Meta分析的方法证实了FrCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的有效性，证明了FrCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的疗效要优于单独的药物治疗，并且2种治疗方案在发生副作用方面无显著差异，FrCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃是一种安全有效的治疗方案。

斑秃的发生机制现阶段还不明朗，一个可能的解释是斑秃源于免疫特权的丧失，导致毛囊的自身免疫反应，毛囊周围的淋巴细胞侵入毛球区域，破坏正常头发的生长周期[26]。本研究纳入的文献所使用的糖皮质激素多为长效糖皮质激素，能够长期抑制免疫反应促进毛发的再生，但单一使用糖皮质激素患者的吸收效率较差，并且需要长时间不间断的使用，停药后容易复发[26]。FrCO₂能够诱导T细胞凋亡，增加血流量，促进毛囊的形成，并可以增强药物的吸收与传递[27]，这解释了FrCO₂联合糖皮质激素相较于使用单一药物的优势性。

本研究所纳入的文献使用FrCO₂联合的药物不尽相同，包括糠酸莫米松、倍他米松、醋酸泼尼松龙、曲安奈德等，虽然存在一定的异质性，但对于斑秃的临床效应相似，因此本研究进行了合并效应量分析，结果显示，FrCO₂联合糖皮质激素相较于单独使用药物的疗效较好，有配对研究使用FrCO₂联合复方倍他米松注射液与单独使用FrCO₂、单独使用复方倍他米松注射液进行自身对照研究，结果显示FRCO₂联合复方倍他米松注射液外涂组与皮损内注射复方倍他米松注射液治疗组疗效相当[19]，这与本研究的结果不一致，其原因可能是由于使用方式的差异，该研究使用糖皮质激素与FRCO₂联合的使用方式为外涂，与注射相比吸收度较低，但在本研究所纳入的文献中，有1篇文献同样使用外涂联合与单独注射相比较，结果发现联合使用要优于单独使用，由于所纳入的文献较少，本研究并未根据使用药物的方法进行亚组分析，因此需要更高质量的研究来确认FRCO₂联合外涂药物与单独使用注射药物的优劣性。一项配对研究使用308纳米准分子激光与糖皮质激素对照治疗斑秃[28]，结果显示，两者具有相同的治疗效果，此结果与本研究的结果在一定程度上相似，但是该研究并未联合使用，存在一定的异质性。FRCO₂为剥脱性激光，其利用局灶性光热而产生的矩阵状排列微热损伤，刺激皮肤的重建组织，虽然拥有强穿透力能够辅助药物输送，但是消融了表皮和部分真皮，还消融了角质层[29]，会造成皮肤组织的损伤[30]，给患者带来疼痛感，在所纳入的FRCO₂联合糖皮质激素的文献中，1篇文献的结果中包含了患者的疼痛评分，结果显示，FRCO₂联合糖皮质激素的疼痛感要远高于单独注射糖皮质激素，因此，在临床治疗中，要综合考虑患者的意志力与耐受程度的个体性差异，合理选择治疗方案。

所纳入的文献有3篇讨论了副作用，包括红斑、皮疹、脱屑、头皮萎缩等，Meta分析结果显示，FRCO₂联合糖皮质激素与单独使用产生副作用的风险没有统计学意义，并且发生副作用的几率较小，证明了FRCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的安全性。一项配对研究使用FRCO₂联合外泌体凝胶与安慰剂凝胶对比治疗痤疮瘢痕，结果显示，治疗后的疼痛、水肿和干燥较轻，未出现永久性的副作用[31]，这与本研究的结果一致，再次证实了FRCO₂的安全性。

除使用FRCO₂联合糖皮质激素与单独使用药物的治疗方案相对比之外，本研究所纳入的文献中还包括2篇使用微针联合糖皮质激素与FRCO₂联合糖皮质激素对比治疗方案的文献，由于文献较少，无法进行合并分析，并且2篇文献的研究结果也不一致，因此无法判断二者治疗方案的优劣性。有配对研究使用与本研究所纳入文献相同的对照方法进行随机试验，使用SALT评分系统评价头发皮毛再生比，结果表明，微针组的SALT评分下降更为明显，说明微针联合糖皮质激素的方案更有效[32]。微针治疗斑秃有效性高于FRCO₂的可能原因是，其刺破头皮皮肤所形成的通道为机械性，不存在阻碍，而FRCO₂形成的通道则是与消融和凝固区相关的微热区，凝固可能会限制药物进入真皮[33]-[35]。微针与FRCO₂治疗斑秃的优劣性还需要高质量的随机对照试验进行判断。

本研究的优势在于首次使用Meta分析的方式综合判断了FRCO₂联合糖皮质激素治疗斑秃的有效性，判断了其有效性要优于单一药物的使用，并且安全性较好，所纳入的文献均为随机对照试验，可信度较高。但本研究还存在某些不足，一是文献数量较少，并且患者的来源都为亚洲地区，存在一定的局限性；二是各研究所使用的药物不尽相同，虽然大都为糖皮质激素类药物，但在临床作用机制上存在异质性，对于疗效评价的指标也不相同，结果的判定也存在异质性，都有可能对结果造成误差；三是无法判断FRCO₂联合糖皮质激素与其他治疗方案，如微针的优劣性，对比的治疗方案较为单一。后续需更高质量的、多中心的随机对照试验来进一步判断FRCO₂联合糖皮质激素的有效性。

5. 结论

FRCO₂联合糖皮质激素能够有效治疗斑秃，治疗的效果要优于单独使用糖皮质激素，并且无显著的副作用，安全性较高。

NOTES

^*通讯作者。