1. 引言
病毒性肝炎根据所感染病毒的种类不同进行划分，包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型等。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是慢性肝病的重要病因之一，其导致的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是全球范围内的公共健康危机，也是我国的常见病和多发病[1]。HBV属嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA，编码HBcAg、HBeAg、HBsAg、病毒聚合酶和HBx蛋白[2]。乙型肝炎患者死于肝硬化、肝癌的风险很高，其传播途径主要为：经血液传播、母婴传播、性接触传播和日常生活密切接触传播[3]。在我国以母婴传播为主[4]，其中包括三个层面的感染：围产期感染、子宫内感染、哺乳期感染。施行母婴阻断能有效地降低慢性乙型肝炎的感染。有研究调查显示，孕期抗病毒治疗结合标准阻断措施可提高HBV母婴传播阻断率，仅2例母婴传播阻断失败，且均为未抗病毒治疗组[5]。阻断母婴传播是预防HBV的源头[6]。
我国阻断HBV母婴传播的主要措施包括：对所有孕妇进行HBsAg和HBeAg的血清学筛查，若是有条件，则对HBsAg阳性孕妇的HBV-DNA水平进行定量检测；对HBsAg阴性母亲分娩的新生儿进行乙型肝炎疫苗注射；对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿进行乙肝疫苗及HBIG的注射；对HBV-DNA水平较高的孕妇给予抗病毒药物治疗预防；HBsAg阳性母亲分娩的婴儿在完成最后一针乙肝疫苗注射后的1至5个月检测HBsAg和抗-HBs，并对HBsAg阳性的婴儿进行定期随访，而对抗-HBs阴性的婴儿进行乙肝疫苗的补种[1]。可以看出，HBV的母婴阻断是一个较长的过程，每一步都需要严格把控。
CiteSpace是一款对文献集合进行计量分析，利用共引分析理论和寻径网络算法等方法学，用直观美化的知识图谱以探索研究领域演进的关键路径和热点前沿的分析软件[7]。本次采用CiteSpace5.7.R5软件对从中国知网(CNKI)中筛选出的文献进行可视化分析。关注感染乙型肝炎病毒的妊娠期妇女(孕妇)，通过分析年发文量、发文作者合作网络、关键词等，探寻此方面的研究进展、研究趋势、未来导向。
2. CiteSpace可视化分析
2.1. 研究方法及工具
以中国知网(CNKI)文献总库作为文献检索源，检索两个主题，分别为“乙型肝炎”和“孕妇”(若检索“乙型肝炎”和“妊娠”，则得出的文献数过少)，更新时间不限。筛选标准为学术期刊中的北大核心。截至2023年8月7日，检索到共480条结果，其中文献检索库中最早的文献来源于1992年4月30日。
2.2. 数据来源与处理
运用CiteSpace5.7.R5软件对文献的年发文量、作者和关键词进行分析。时间段为1992年1月至2023年12月，时间切片设置为1年，其他参数部分设置为默认值。
3. 结果展现
3.1. 文献检索结果
于CiteSpace5.7.R5中选择转换格式后，检索有效文献为480篇。
3.2. 发文趋势
以1992年至2023年为时间段，对主题含“乙型肝炎”和“孕妇”的480篇文献年份进行数据分析后，使用Excel制作得到图1。从发文量来看，1992年到2000年处于波动状态，但年发文量均不超过10篇；2001年后开始呈上涨趋势，于2007年达到发文量最大值，其年发文量为37篇；随后发文量有所下降，但未低于1992年到2000年时的发文量；2017年发文量为30篇，是除2007年发文量最大值外的第二大年发文量；截至2023年8月7日，近5年年发文量呈稍下降趋势。
Figure 1. Trend chart of annual publication volume
图1. 年发文量趋势图
3.3. 发文作者
绘制作者合作网络图谱，节点间的连线代表作者间的合作程度，节点代表作者出现频次，节点越大，发文作者出现频次越高，反之亦然。通过CiteSpace5.7.R5对数据进行分析，得到节点数N = 679、连线数E = 1217、网络密度Density = 0.0053的作者合作知识网络。将出现频次排名前10的发文作者共同呈现在一张作者合作网络图谱中，得到图2。由图2可得，作者间合作密切，合作网络繁密、错综复杂，可见在“乙型肝炎”和“孕妇”主题领域上交流合作甚多。在发文作者中，发文量最高的作者是山西医科大学的王素萍(共20篇)和第四军医大学的徐德忠(共20篇)，较多的有西安医学院的门可(共19篇)、空军军医大学的闫永平(共18篇)、陕西省妇幼保健院的徐剑秋(共16篇)等。
Figure 2. Author collaboration network graph
图2. 作者合作网络图谱
3.4. 关键词
研究关键词可以了解该领域的研究热点，使用CiteSpace5.7.R5对所筛选数据的关键词进行研究，了解关键词的出现频率、中心性、关键词与关键词间的联系、突现强度等，以探索此领域的热点导向。
3.4.1. 高频关键词
通过对主题为“乙型肝炎”和“孕妇”文献的关键词出现频次和中心度在Excel中进行统计列表，排序依据为关键词的中心度数值，排序次序为降序，选取排名前10的数据制作表格，得到表1。如图1所示，“乙型肝炎病毒”是出现频次(239次)最高且中心性(0.77)最大的关键词，而“乙型肝炎”的频次排名在第四位，中心性(0.27)排名第二位。比较可得，在“乙型肝炎”和“孕妇”的研究领域中，具有本质特性的乙型肝炎病毒的研究更为关键。频次居于第二位的关键词是“母婴传播”，这也是本次检索主题中包含的重点。其余中心性靠前的还有“妊娠”、“孕妇”、“乙型肝炎疫苗”等。
Table 1. High frequency keyword table
表1. 高频关键词表格
| 序号 |
频次 |
关键词 |
中心性 |
| 1 |
239 |
乙型肝炎病毒 |
0.77 |
| 2 |
91 |
母婴传播 |
0.19 |
| 3 |
71 |
乙型 |
0.11 |
| 4 |
71 |
乙型肝炎 |
0.27 |
| 5 |
66 |
宫内感染 |
0.11 |
| 6 |
55 |
乙肝免疫球蛋白 |
0.04 |
| 7 |
54 |
妊娠 |
0.20 |
| 8 |
54 |
肝炎病毒 |
0.11 |
| 9 |
54 |
孕妇 |
0.20 |
| 10 |
40 |
乙型肝炎病毒 |
0.15 |
3.4.2. 关键词共现
绘制关键词共现图谱，可以直观看出关键词之间的牵连关系。利用CiteSpace5.7.R5分析可得到节点数N = 506、连线数E = 2174、网络密度Density = 0.017的关键词共现图谱，即图3。由图3可得，“乙型肝炎病毒”这一关键词频次最大，与绝大部分关键词联系密切。其次较为重要的研究热点词还有“乙型肝炎”、“母婴传播”、“宫内感染”等。
Figure 3. Keyword co-occurrence graph
图3. 关键词共现图谱
3.4.3. 关键词时间线
对关键词进行聚类后，制作出聚类模块值Q = 0.49 (Q > 0.3)，聚类平均轮廓值S = 0.7538 (S > 0.7)关键词时间线图谱，即图4。根据陈悦等学者对聚类模块值Q、聚类平均轮廓值S的解释[7]，本次数据分析结果能显示：聚类社团结构显著、聚类效率高。如图中所示，聚类有九大板块，分别为：#0宫内感染、#1母婴传播、#2乙型、#3hbv、#4孕妇、#5妊娠、#6乙型肝炎疫苗、#7乙型肝炎表面抗原、#8丙型肝炎。其中“宫内感染”、“母婴传播”、“乙型”等都是研究的要点。
Figure 4. Keyword timeline
图4. 关键词时间线图
3.4.4. 关键词突现
通过关键词突现性检测，可以了解某段时间的研究热点、研究趋势和其动态发展情况。图5中展现了突现强度较强的13个关键词。观整体可得，这些关键词首次出现的时间都是1992年，这正是我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理的时间，大众对乙型肝炎的关注度显著增大。“乙型”的突现强度Strength (9.84)最大，是研究的一大热点；而“肝炎病毒”和“孕妇”的强度(9.59)仅次于“乙型”，且“孕妇”关键词的持续时间最长、突现时间靠近当下，具有极大的研究发展空间，值得重视。
Figure 5. The keyword burst map
图5. 关键词突现图
4. 乙型肝炎与妊娠期妇女的研究讨论
4.1. 发文趋势和作者讨论
根据1992年中国人群病毒性肝炎血清流行病学调查结果显示，在1至59岁人群中，乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)的流行率为9.75% [8]。在数据的推算下，以1.2亿乙肝病毒携带者的数据得出了乙肝是“中国第一病”的结论。在这一年里，我国也将乙肝疫苗纳入计划免疫管理。1993年，我国生产出的第一批重组基因工程乙肝疫苗，大幅度降低了新生儿慢性乙肝感染率。在这一阶段关于“乙型肝炎”和“孕妇”主题的北大核心文章主要在研究乙型肝炎的母婴传播和母婴阻断。1995年，在中华儿科杂志发表的《阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究》，在当时，产前阻断宫内感染国内外尚未见有报道[9]，提供了研究外周血HBV含量的方向。随着科学的进步，越来越多的检测和实验方法用于研究乙型肝炎与妊娠期妇女(孕妇)，文章大部分为实验研究和社会调研相结合。我国自2002年乙型肝炎疫苗被纳入新生儿计划免疫管理之后，显著降低了儿童HBV的感染率[10]。由图1可得，2002年正是本次检索文章开始大幅增长的时间；2007年发文量达到最高，乙型肝炎疫苗的进一步优化和阻断母婴传播成为这一时期的研究热点，并且热度持续至今。如何进行母婴阻断、何时进行、成功率的相关研究、使用药物及其使用风险等都是研究的重点。2016年5月份，世界卫生大会通过了第一份《2016~2020年全球卫生部门病毒性肝炎战略》，推动了病毒性肝炎(尤其是乙型肝炎)的大力研究。
文章的数量、质量都与时代的发展和社会大众需求息息相关。对于感染或携带乙型肝炎病毒的妊娠期妇女来说，她们需要得到社会的支持与帮助。她们不仅面临着身体的危险，同时还有着心理上的负担。科学研究带来新的发现和改变，消除乙型肝炎病毒的战略仍需要科学研究和探索。科学预防、科学阻断、科学治疗，让妊娠期妇女们在面对乙型肝炎和生育时能更加安心。
4.2. 热点讨论
在“乙型肝炎”和“孕妇”主题中，最主要的自然是“乙型肝炎病毒”这一根源性关键领域的研究。同样重要的在于实施乙型肝炎的母婴阻断。乙型肝炎的母婴传播即垂直传播。围生期时，HBV通过母亲的胎盘或者产道或者哺乳这些途径传给子代。在关键词时间线图谱(图4)中，第一个聚类是#0宫内感染。HBV在母亲宫内传播的机制并没有完全探究明了。按照理论，HBV宫内传播可能发生在任何阶段，如：HBV可能开始于配子感染；或者通过胎盘屏障破坏渗漏母亲的血液感染；也有可能通过感染的外周血单核细胞或是直接穿越胎盘屏障各细胞层感染[11]。有研究证据表明，乙肝大三阳(HBs Ag、HBe Ag及HBc Ab阳性)产妇或HBV-DNA载量较高产妇新生儿宫内感染风险更大[12]。也有研究证据表明，HBV本身不引起胎盘损伤，通常不能通过胎盘，真正的宫内感染非常罕见[13]。此处“真正的宫内感染”指HBV在胎盘屏障完好情况下时直接透过胎盘屏障对胎儿进行感染。也有研究将胎盘渗漏(即胎盘屏障破裂)导致的HBV从母体传播到胎儿归为宫内传播的一部分[14]。宫内传播和感染的研究仍在进行之中，新的研究思路也在不断涌现。研究一个疾病的作用机理，能够有效地从根源上找到解决方案。对HBV在母亲体内如何传播到胎儿进行研究，为乙型肝炎病毒的母婴阻断提供了更多方向，也有助于今后研究HBV母婴阻断的药物开展新思路。
目前用于乙型肝炎母婴阻断的常见抗病毒药物有：替比夫定、替诺福韦酯、拉米夫定。这些核酸类似物能有效地降低HBV在母婴传播途径中的作用。替诺福韦酯或拉米夫定均可以通过胎盘，然而替比夫定尚未见相关报道[15]。HBV抗毒药物的使用是否会影响孕妇及新生儿也是备受关注的一点。张梅[16]等实验研究表明，替比夫定对于HBV的阻断效果显著，且核酸类药物不会对孕妇和新生儿造成不良影响。在药物效用相似的情况下，需要根据患者自身情况进行选择。同时，对乙型肝炎母婴阻断抗病毒药物的进一步研究，有利于优化药物使用方案、为新药物的研发奠定基础，让孕妇和新生儿在用药过程中得到更坚实的保障。
近年来，对孕妇本身的关注度也越来越高(见于图5“孕妇”的突现强度和突现时间)。相比于正常产妇，乙型肝炎表面抗原阳性产妇妊娠期可能因为担心胎儿受到其自身的乙型肝炎病毒感染，容易出现焦虑、恐惧等负面情绪[17]。妊娠期妇女因为激素水平和血液循环系统发生的变化，增大了负面情绪和代谢相关并发症发生的风险，合并乙型肝炎病毒感染不仅扩大了其病毒感染带来的负面影响，更由于孕妇对HBV母婴传播的忧虑进一步增大孕产妇身心健康的发生风险[18]。病毒和药物的研究让孕妇和胎儿的身体安全得到一定程度的保障，然而孕妇心理方面的问题仍需要外界的正向引导和帮助。
5. 总结与未来展望
对于本次乙型肝炎与妊娠期妇女(孕妇)主题的可视化分析，得出以下结论：文章内容精准有效，多数文章以实验研究为主，并且随着时间发展在逐渐进步，比如实验方法在不断创新、研究思路的不断更新；学者间合作交流密切、合作范围广泛；关键热点契合时代背景，“乙型肝炎病毒”、“母婴传播”、“宫内感染”、“孕妇”等都是研究热点。
我国为了实现《2030年可持续发展议程》中确定的全球消除肝炎的目标，在乙型肝炎防治上做出了许多努力，也收获了许多成果。乙肝疫苗的成功普及、乙肝知识的传播、抗毒性药物的研发、母婴阻断的实施，旨在让更多乙肝患者得到治疗、降低人群中乙型肝炎病毒的感染率。妊娠期妇女承担的压力重大，同时面对身体和心理负担。检测手段的进一步完善、医疗护理的逐渐优化、药物制剂的科学改进，都是对妊娠期妇女和新生儿健康保障范围的扩大。科学研究和不断探索才能为一个领域带来源源不断的活力。改善各方面的不足之处，钻研病毒作用机理和感染机制，增强妊娠期与乙型肝炎相关的血清筛查，加强对妊娠期妇女的身体和心理的护理，进行安全预防，朝着消除肝炎的目标努力奋进。
基金项目
成都中医药大学“杏林学者”学科人才科研提升计划(MPRC2022004, ZYTS2023009)；四川省科技计划项目(项目编号：2023JDR0037)；四川省中医药管理局科学技术研究专项课题(2024MS564)；成都中医药大学校院联合创新基金项目(项目编号：LH202402056)；“四川中医药文化协同发展研究中心”2023年度项目(项目编号：2023XT134)。
NOTES
*共同第一作者。
#通讯作者。