抗磷脂抗体综合征复发性流产治疗研究进展

Advances in the Treatment of Antiphospholipid Combined Recurrent Abortion

摘要: 复发性自然流产(RSA)发病率不断上升，是一种影响有生育需求女性身心健康的生殖并发症，随着国家三胎政策的实施，越来越多的女性受到复发性流产的困扰，其家庭幸福指数及新生命的延续受到严重威胁。研究发现一半以上的复发性流产可能与免疫因素有关，其中抗磷脂抗体异常是最相关的因素之一。抗凝治疗及免疫抑制及调节治疗可有效提高复发性流产合并抗磷脂抗体异常患者的成功分娩率，然而，是否需要及如何实施治疗仍然是最大的医疗热点。本综述的目的是通过查阅文献总结目前抗磷脂综合征复发性流产的治疗方法，为临床治疗提供参考。

Abstract: The rising incidence of recurrent spontaneous abortion (RSA) is a kind of reproductive complications that affects the physical and mental health of women with reproductive needs. With the implementation of the country’s three-child policy, more and more women are suffering from recurrent abortions, and its family happiness index and the continuation of new life are seriously threatened. Studies have found that more than half of recurrent miscarriages may be related to immune factors, among which abnormal antiphospholipid antibodies are one of the most relevant factors. Anticoagulation therapy, immunosuppression and regulation therapy can effectively improve the successful delivery rate of patients with recurrent abortion complicated with abnormal antiphospholipid antibodies. However, whether and how to implement treatment is still the biggest medical hotspot. The purpose of this review is to summarize the current treatment methods of recurrent abortion in antiphospholipid syndrome by reviewing the literature, and to provide reference for clinical treatment.

1. 前言

复发性自然流产(RSA)的定义是与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠[1]。在大约50%的RSA中，发病原因仍然不明，绝大多数的不明原因流产与免疫因素密切相关[2]。本文依据最新的相关研究及指南，对复发性流产免疫因素方面的抗磷脂抗体综合征治疗进展进行综述。期许为临床医生针对性制定个体化治疗方案提供参考，改善妊娠结局。

2. 国内外研究现状

近年来国内外相关生殖免疫研究表明，60%以上的RSA是由免疫紊乱引起的[3]-[5]，抗磷脂抗体综合征是免疫因素中发病的最重要的原因之一，抗磷脂抗体综合(APS)是一种自身免疫性疾病，以持续产生大量APLs并引起血栓炎症性疾病或病理妊娠等不良妊娠后果为主要特征，在RSA人群中发病率约为15%，是RSA最重要和可治疗的原因之一[6] [7]。有研究表明，aPLs能够通过减少滋养细胞增殖、蜕膜螺旋动脉的侵袭以及增加绒毛间隙的滋养细胞凋亡和血栓形成来干扰早期胎盘形成，造成流产[8]。一项系统评价和荟萃分析表明，RSA与aPL之间存在正相关关系，如aCL、anti-β2GPI、aPS和LA，如未予治疗，上述抗体可导致90%的RSA [9]。临床上，在5%至20%的RSA患者中可以检测到APLs [10]。董雪梅等人通过回顾性分析1914例RAS患者得出与国外报道的8%~42%的复发妊娠流产是因为APL阳性的结论一致[4]。抗磷脂抗体可以促进母胎界面蜕膜血管病和胎盘血栓形成，参与补体激活，增加炎症因子释放，最终导致胎儿缺血缺氧死亡[11]。

3. 治疗方法的研究现状

目前，对患有APS的RSA患者的产科治疗主要是对症治疗，一是预防血栓的形成，二是防止流产的复发。根据目前指南及研究，当前推荐的标准治疗药物是阿司匹林和低分子量肝素(LMWH)，必要时加用羟氯喹或糖皮质激(glucocorticoid, GC)等药物进行免疫调节治疗，但关于药物的用量、时期和联合使用方案仍存在争议，推荐由有经验的产科医师及免疫风湿专科医师共同管理[12]-[16]。加用糖皮质激(glucocorticoid, GC)或羟氯喹等药物治疗的确切疗效仍需通过开展更多及更深入的临床研究及大样本进一步研究与分析探讨，尽管目前一些治疗方案的疗效仍存在一些争议，但临床上可用干预方案应取决于所建议治疗方案的安全效益风险占比[7] [16]，詹兴秀等人认为，中医学对ACA阳性RSA的研究已深入到分子生物学层面，并发现了中医治疗此类病症的作用机制和靶点，为探导中医医治ACA阳性RSA提供了理论参考[17]。

3.1. 西医治疗的研究现状

范玮等人通过对91例妊娠合并APS的孕妇应用LDA和LMWH进行临床治疗，结果数据显示，患者经上述药物治疗后血栓发生率大幅度下降，同时妊娠丢失率也大为下降，显然有效改善妊娠结局[18]。根据韦懿芸进行的一项Meta分析结果显示，对于合并抗磷脂抗体综合征的复发性流产患者，使用肝素联合阿司匹林治疗的成功妊娠率高于单独使用阿司匹林治疗。具体而言，在采用肝素和阿司匹林联合治疗的组别中，216例妊娠中成功分娩173例，活产率为80.0%，而在仅单一使用阿司匹林治疗的组别中，217例妊娠成功分娩138例，活产率为63.59%。联合治疗组的活产率显著高于单一治疗组，并且这种差异具有统计学意义(比值比OR = 2.75，95%置信区间CI = 1.18至2.73，P < 0.05)。此外，两组之间的早产率、剖宫产率、胎儿生长受限的发生率以及轻微出血情况的差异没有统计学意义[19]。同样地，刘敏和周军英在他们进行的一项随机对照试验的荟萃分析中得出了与韦懿芸相似的结论，认为联合治疗的效果显著优于单一用药，并且在妊娠并发症方面未观察到显著差异[20]。近年来，越来越多的研究证实APL介导的RSA不只是单纯的血栓性疾病，也是一种免疫性炎症性疾病[21]。一项抗凝联合抗炎(小剂量阿司匹林[LDA] + LMWH + 羟氯喹[HCQ] + 泼尼松)方案和抗凝方案(LDA + LMWH)治疗APS相关RSA的研究表明，抗凝联合抗炎疗效更好，重复妊娠丢失率更低(11.11% vs 22.7%)，妊娠结局更好[22]。在药物安全方面，根据指南及共识，孕妇使用泼尼松、LMWH、LDA、HCQ是安全的[10]。因此，对于患有抗磷脂抗体综合征并经历复发性流产的患者，建议联合使用低分子量肝素与阿司匹林，并可考虑添加羟氯喹和泼尼松以增强对胚胎的保护作用。

3.1.1. 低分子肝素

低分子肝素(LMWH)，不通过胎盘，也不分泌于乳汁中，安全性高，不良反应小，具有高效的抗凝作用及免疫调节其他非抗凝益处，保护血管内皮，促进胎盘形成等众多优点，是公认的最佳有效治疗抗磷脂综合征复发性流产的药物。但对于仅仅是抗磷脂抗体(APL)阳性而不符合典型抗磷脂综合征(APS)诊断标准的患者，如果之前没有自然流产史或者仅有一次在妊娠10周内的自然流产经历，则不建议使用低分子量肝素(LMWH)。这些患者可以单独使用低剂量阿司匹林(LDA) (50~75 mg/d)进行治疗[8] [23] [24]。

3.1.2. 羟氯喹

羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)不仅仅单纯具有抗血栓作用，而且还具有抗炎、免疫调节多种作用。有研究显示，使用羟氯喹(HCQ)可以减轻抗磷脂抗体(aPLs)对滋养层细胞功能的损害，提升细胞的侵袭、迁移能力和血管重塑能力。对于OAPS患者，使用HCQ治疗可以提高妊娠的活产率，改善妊娠结果，并减少如羊水污染等妊娠并发症的发生率[25]。黄文丽等人发现，对于APS相关的复发性流产(RSA)患者，在使用低分子量肝素和阿司匹林联合治疗的基础上加用羟氯喹，可以显著降低患者的流产率，因此建议在临床实践中推广这一治疗方法。其在研究中发现联合使用阿司匹林和低分子肝素组和羟氯喹的患者血清E2、P和β-HCG水平较不加用羟氯喹的高(P < 0.05)；而D-二聚体、ADP、RI、子宫动脉PI更低(P < 0.05)；且anti-β2GPI Ab、aCL及LAC的转阴率更高；治愈总有效率治疗组为97.14%高于对照组的80.00% (P < 0.05) [26]。卢艳和李风通过随机对照试验验证了，对于由抗磷脂抗体综合征导致的复发性流产患者，羟氯喹联合低分子量肝素的治疗效果显著优于单一疗法[27]。

3.1.3. 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoids, GC)可作为难治性OAPS的一种潜在治疗策略。既往设计周到的临床试验中，低剂量GC可提高难治性OAPS患者的成功妊娠率，然而大剂量GC会增加孕妇PE和妊娠期糖尿病的发病率。临床治疗难治性OAPS，可在LDA + LMMH + HCQ基础上，于孕早期开始增加低剂量泼尼松或同等效力的其他GC，目前建议安全剂量为≤10 mg [28]。

3.1.4. 免疫球蛋白

通过免疫球蛋白治疗后不明原因复发性流产患者的免疫细胞的功能和分化异常等情况分别得到明显改善[29]，在王贵田和郭杰进行的一项前瞻性研究中，80例同种免疫型习惯性流产患者被分成观察组和对照组两组，每组各40例。对照组在孕前接受了免疫球蛋白一个疗程的治疗，并在怀孕后继续接受了一个疗程的治疗。观察组则在对照组治疗基础上，怀孕后额外口服羟氯喹一个疗程。研究结果表明，观察组的总体治疗有效率显著高于对照组(P < 0.05)。此外，观察组的血清IL-2和IFN-γ水平下降幅度比对照组更为明显(P < 0.05)。两组的血清IL-5和IL-4水平都有所上升，但观察组的升幅高于对照组(P < 0.05)。同时，观察组的成功分娩率也高于对照组(P < 0.05) [30]。但目前关于淋巴细胞免疫疗法(LIT)治疗复发性流产的疗效及其潜在不良反应的数据仍然有限，需要更多的深入临床研究来验证其确切的疗效[31]。

3.2. 中医治疗现状

中医治疗复发性流产属传统中医“滑胎”的范畴，主要是因为复发性流产患者气血运行虚弱，血瘀肾虚，使得体内冲任受损，从而引起女性胎元功能不稳[32]。韩永梅将92例抗磷脂抗体阳性RSA患者随机分为对照组和临床研究组，对照组只给西医治疗，临床研究组在对照组上述基础上另加用补肾活血方。通过临床实验研究得出补肾活血方干预可改善抗磷脂抗体阳性RSA患者病情，改善血管生成因子、凝血功能、蜕膜化标志因子，抑制miR-423-5p表达也较对照组明显，可进一步提升活产率，且安全性良好。研究组临床治疗前后的血管内皮生长因子、miR-423-5p、胰岛素样生长因子结合蛋白1、转化生长因子β1、APTT、TT、PT、D-二聚体的差值明显高于对照组差值(P < 0.05)。临床研究组的活产率与对照组相比，明显高于对照组(P < 0.05)，两组不良反应总发生率比较、妊娠率比较，差异无统计学意义(P > 0.05) [33]。曲秀芬认为对于ACA阳性导致的RSA，坚持其治疗原则“育培其损”，充分发挥中医药的优势，从整体观念和辨证论治出发，兼顾多靶点、多方式，通过多环节进行调控妊娠前后和胎元长养[34]。周琦[35]等人认为加味当归散合寿胎丸能够有效促进抗磷脂抗体异常的复发性流产患者anti-β2-GP-1 Ab、ACA转阴，改善患者妊娠期的高凝状态，提高妊娠成功率。汤春琼[36]等观察补肾消抗汤(杜仲、熟地黄、山药、菟丝子、山茱萸、枸杞子、桑寄生、川断、当归、连翘等)对36例RSA阳性反复早期流产患者的治疗效果。结果发现，补肾消抗汤具有活血解毒、补肾养血的功效，且临床治愈率高达88.9%。中医药医治该病有着悠久的历史和丰富的经验，中西医联合治疗，或许可能成为未来治疗复发性流产的推荐方案。

3.3. 中西医结合治疗

一项针对837例患者滋肾育胎丸联合西药治疗复发性流产的随机对照荟萃分析显示，与单独使用西药相比，联合滋肾育胎丸可提高临床分娩率(RR = 1.41, 95% CI [1.26, 1.57], I² = 0%)、保胎成功率(RR = 1.33, 95% CI [1.20, 1.48], I² = 0%)及降低孕期阴道流血率(RR = 0.33, 95% CI [0.22, 0.50], I² = 0%)，纳入研究未提示明显药物不良反应[37]。赵娜等通过临床观察实验表明，安子合剂联合低分子肝素可以通过降低D-D水平，提高妊娠激素水平和AT-III，从而改善高凝状态，增加妊娠成功率[38]。洪恩、马玉琴等人对ERSA患者在用中药保胎的基础上加用阿司匹林100 mg/d，发现观察组能更好地提高TT水平及血清激素水平，降低D-D水平，说明对于ERSA患者，早期使用低剂量阿司匹林治疗有助于缓解患者的血栓前状态，提高活产率[39]。胡桂英[40]等人的研究结果提示，参归养血片联合阿司匹林的疗效优于单纯西药治疗。李豆豆，胡小芳在一项1265例复发性流产病例的荟萃分析表明，中医药联合阿司匹林治疗，能提高ACA转阴率[41]。李心悦等也认为可同时联合中西医治疗抗磷脂综合征所致复发性流产的妊娠妇女[42]。

4. 结论

综上所述，抗磷脂综合征是一种涉及多个系统的复杂疾病。对于免疫因素中抗磷脂抗体异常而导致的复发性流产患者，目前有许多种治疗方案可以选择。尽管一些药物治疗方案的确切疗效存在争议，但选用的干预措施应当基于其安全性和潜在益处与风险的比例。关于APS治疗中低分子量肝素(LMWH)与低剂量阿司匹林(LDA)的联合应用，已有强有力的前瞻性证据支持。此外，中医药与西医药结合使用在提高治疗效果及减少不良反应方面也显示出显著优势，具有较好的前景。

NOTES

^*通讯作者。