瑞马唑仑用于手术麻醉中的研究进展

Research Progress of Remazolam for Surgical Anesthesia

摘要: 瑞马唑仑(remimazolam)是一种新型短效的苯二氮䓬类药物，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用，同时具有起效快、代谢快、持续输注半衰期短且恒定、不良反应发生率低等特点。本研究基于瑞马唑仑的作用机制、药代动力学特点，药效动力学特点以及在外科手术麻醉中的最新应用研究进行阐述，意在为临床提供理论指导。

Abstract: Remimazolam is a new short-acting benzodiazepine, which has sedative, hypnotic and anti-anxiety effects, and has the characteristics of rapid onset, rapid metabolism, short and constant infusion half-life, and low incidence of adverse reactions. This study is based on the mechanism of action, pharmacokinetic characteristics, pharmacodynamic characteristics and the latest application of remazolam in surgical anesthesia, aiming to provide theoretical guidance for clinical practice.

1. 引言

瑞马唑仑是一类新式短效的苯二氮䓬类药物，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用，同时具有起效快、代谢快、持续输注半衰期短且恒定、不良反应发生率低等特点[1] [2]。用于诊疗性操作镇静时，瑞马唑仑的镇静效能高于咪达唑仑，但低于丙泊酚[3]。与咪达唑仑相比之下，瑞马唑仑低血压发生率更低[4]；与丙泊酚相比之下，瑞马唑仑低血压和低氧血症的发生率更低[5] [6]。现阶段瑞马唑仑在临床上已有相当程度的应用，本综述基于瑞马唑仑的作用机制、药代动力学特点，药效动力学特点以及在外科手术麻醉中的最新应用研究进行阐述，意在为临床提供理论指导。

2. 瑞马唑仑的化学结构

瑞马唑仑是在咪达唑仑的苯二氮母环上引入可以水解代谢的丙酸甲酯侧链修饰而成，其分子为游离碱，在水溶液中不稳定，成盐后可形成稳定化合物。近几年来上市的产品有甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑。甲苯磺酸瑞马唑仑化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1, 2-ɑ][1, 4]苯并二氮-4-基]，丙酸甲酯甲苯磺酸盐属于冻干粉针剂，使用前需用0.9%氯化钠注射液溶解，甲苯磺酸瑞马唑仑化学结构式(见图1)。

Figure 1. Remimazolam chemical formula

图1. 瑞马唑仑化学式

3. 药代动力学特征

瑞马唑仑是一种酯类苯二氮䓬类化合物，其主要通过对大脑黑质网络(SNpr)神经元的电活动起到镇痛的效果，其在体内通过羧酸酯酶分解生成CNS 7054，并不依赖于肝、肾等器官，而且被分解后的物质也基本处于无活力状态，最终通过尿液排泄，所以被试者很快就能恢复清醒[7]。研究发现苯二氮䓬类受体拮抗剂氟马西尼可拮抗瑞马唑仑的镇静作用[8]，所以瑞马唑仑在临床应用中是可控的，可以被逆转的。

4. 药效学特征

在中国的健康成年人群中，瑞马唑仑经一次性静脉给药剂量在0.01至0.45 mg/kg之间时，其血药浓度峰值通常在1至3分钟内达成，随后的作用衰退期大约持续6至10分钟[9]。根据Schttler J的研究，对20名成年男性的临床试验显示，采用连续静脉滴注瑞马唑仑(初始5分钟给予5 mg/min，接着15分钟以3 mg/min滴注，最后15分钟以1 mg/min滴注)，在开始滴注5分钟后，血药浓度达到峰值(2,088,196 ng/ml)。药物的清除率为1.15 ± 0.12 L/min，稳态分布容积为35.4 ± 4.2 L，消除半衰期约为70 ± 10分钟。值得注意的是，瑞马唑仑的清除率并未显示出与受试者的年龄、身高或体重有显著关联。瑞马唑仑的见效快，基本静脉注射5 min后就可以发生意识丧失，停药后19 min基本反射活动和意识恢复。目前认为瑞马唑仑的镇静效果容易控制，在苯二氮卓类药物中属于起效快消退快的药物，对于较小全麻手术，苏醒较为平稳和迅速[10]。

5. 瑞马唑仑对于手术患者的影响

5.1. 对于循环系统的影响

有多项研究显示，瑞马唑仑与丙泊酚组和咪达唑仑组的受试者比较，在行麻醉诱导时使用瑞马唑仑发生低血压、脉搏血氧饱和度下降、平均动脉压降低、低血压发生率和可能需要治疗的低血压发生率更低[11]。其可较为明显减少术中低血压发生率，并延缓低血压首次发作时间，并且在过程中使用去甲肾上腺素的总用量少于丙泊酚组；推注瑞马唑仑之后连续输注可以仍然维持更好的心输出量，不似丙泊酚组受试者的心输出量波动幅度非常明显[12]。

5.2. 对于呼吸系统的影响

国外学者Upton R. [13]一项动物研究发现瑞马唑仑是一种良好的镇静剂，0.37~2.21 mg/ kg的剂量可产生短时间的镇静，而不会产生过度的呼吸或心血管抑制。瑞马唑仑最低剂量(0.037和0.074 mg/kg)时，实验动物会短暂困倦，而最高剂量达到8.82 mg/kg时，会出现深度意识丧失(LOC)，持续时间超过30分钟。瑞马唑仑降低呼吸速率(最大33%)，剂量依赖性地增加动脉二氧化碳张力(最大12%)。动脉氧张力有短暂的剂量相关性降低(最大34%)。瑞马唑仑可能会造成与剂量有关的短暂性平均动脉血压下降(最大12%)，但心输出量保持一致。脑电图α波是瑞马唑仑镇静作用的良好定量指标[13]。

5.3. 对于意识的影响

在日本的一项临床研究中，瑞马唑仑剂量组分别以6 mg∙kg⁻¹∙h⁻¹和12 mg∙kg⁻¹∙h⁻¹输注速率进行麻醉诱导，患者意识消失的平均时间分别为102、89 s，所需药物的平均剂量分别为0.17、0.29 mg/kg [14]。国内某实验选用瑞马唑仑，初始用量2.0 mg∙kg⁻¹。而且联合右美托咪定进行泵注，发现瑞马唑仑平均分布半衰期为0.5~2 min [15]。国外Chae [16]等学者的研究观察了瑞马唑仑单次静脉注射的药效学特点，患者意识消失的ED50和ED95分别为0.11、0.19 mg/kg，随着年龄增长，瑞马唑仑致意识消失和呼吸抑制的ED95均明显下降。麻醉诱导时意识消失时间不仅与瑞马唑仑剂量和患者年龄因素相关，还与体质量指数和复合阿片类药物的给药时间有关。体质量指数大、阿片类药物给药时间长者意识消失时间短。

5.4. 其他影响

咪达唑仑是苯二氮䓬类药物中的标志性药物，具备较好的镇静作用和顺行性遗忘特性，多用于麻醉诱导辅助。但其半衰期为1.8~6.4 h，使用后患者麻醉恢复较慢，患者从镇静状态恢复需要较长时间。瑞马唑仑是一类新式超短效苯二氮䓬类镇静剂，是咪达唑仑的衍生物。丙泊酚所引发的注射痛、呼吸抑制、血流动力学影响波动明显、依托咪酯引发的肾上腺皮质功能抑制、以及右美托咪定引发的低血压和心动过缓相比而言，瑞马唑仑拥有起效快、恢复快、无注射痛、对肝肾功能和血流动力学影响小等特点[17]。

6. 不良反应

瑞马唑仑主要的不良反应为低血压和呼吸抑制[18]，尤其是在剂量较大、注射速度较快时，且长时间、大剂量使用可能发生认知障碍。若出现低血压，可依据临床实际情况给予一定量的升压药物；若出现呼吸抑制需给予吸氧、托下颌、辅助呼吸等常规性气道管理措施，大部分患者在短时间内症状可以减轻，少数患者需要呼吸支持。若发生疑似瑞马唑仑导致的呼吸抑制、低血压和苏醒延迟等不良反应，可采用氟马西尼拮抗。其他不良反应包括恶心呕吐、心动过缓、头晕、嗜睡、注射痛[19] [20] [21]等。

7. 瑞马唑仑的临床应用

甲苯磺酸瑞马唑仑在2020年7月得到了正式的上市批准，并已在无痛治疗、全身麻醉、ICU和局部麻醉等多个镇静领域得到应用。瑞马唑仑的推出打破了近30年来在国内外临床镇静药物领域无创新药上市的局面。瑞马唑仑因其“短”、“平”、“快”的独特药理特性和对循环和呼吸系统的抑制作用较轻并且几乎无注射痛的特点，迅速在镇静药物中占据一席之地。

7.1. 内镜下操作性诊疗镇静/麻醉

胃镜检查是上消化道疾病最常用的诊断方法之一，在消化系统疾病的诊断和治疗中起着重要的作用。非麻醉下胃镜对患者咽喉的刺激，常导致窒息、恶心、呕吐、儿茶酚胺分泌增加、心率加快、血压明显升高、脑出血、心肌缺血、肾血流量减少等相关并发症[22]。无痛胃镜可使患者在麻醉、无意识状态下完成检查，可有效避免机体自然反应引起的相应并发症和患者不配合引起的出血、穿孔。随着时代的进步，人们对医疗舒适性的要求越来越高，临床无痛内窥镜检查已成为一项应用广泛且有效的认证检查项目[23]。

国外研究发现瑞马唑仑可以用于消化内镜检查、诊断[24]。瑞马唑仑作用即使在长期或大剂量输注时也只产生极小的累积效应。这有助于患者在清醒和镇静状态之间的准确转换，而不是深度或长时间的镇静。此外，它对呼吸中枢敏感性有重要的保护作用，在阻塞性睡眠呼吸暂停-低通气综合征患者接受药物性睡眠内窥镜检查时已证实其潜在益处。若与艾氯胺酮合用，可预防10%的接受无痛胃肠道内窥镜检查的肥胖患者出现严重低氧血症，因此瑞马唑仑似乎是做胃镜患者的最佳和替代镇静剂[25]。瑞马唑仑无镇痛作用，需与其他麻醉性镇痛药合用[2]。有研究发现，在低剂量(0.10 mg/kg)、中剂量(0.15 mg/kg)和高剂量(0.20 mg/kg) 3种剂量下，诊断性上消化道内窥镜患者的手术成功率仅为32%、56%和64%，且其身体运动和窒息发生率较高[26]。其他研究表明，对于体重在65至90公斤范围内的患者，按体重给药可能不会比固定剂量有优势[27]。苯磺酸瑞马唑仑作为一种新型超短效苯二氮䓬类麻醉药，与其他药物联用用于无痛胃镜检查的研究较少。一项研究中，发现在无痛胃镜检查中加入小剂量的瑞马唑仑可以减少异丙酚的剂量，减少并发症，增加无痛胃镜检查的安全性[28]。目前临床推荐瑞马唑仑初始剂量为0.15~0.20 mg/kg，同时复合阿片类药物如阿芬太尼5~7 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg或芬太尼1 μg/kg，以保证镇静成功率。

7.2. 全身麻醉

瑞马唑仑在全麻中的可行性已被广泛研究。瑞马唑仑的说明书规定：诱导剂量6~12 mg/(kg∙h)，维持剂量1 mg/(kg∙h) [最大剂量为2 mg/(kg∙h)]。对于老年患者可能需要较低的瑞马唑仑剂量，就像其他麻醉药物一样。有学者通过改良警觉镇静评分( MOAA/S)观察患者意识，采用概率回归模型确定60~69岁和70~85岁老年患者用瑞马唑仑诱导的ED95分别为0.118 mg/kg和0.090 mg/kg [29]。而并且Chae [16]等学者建议 < 40岁、60~80岁和>80岁的患者，瑞马唑仑的最佳诱导剂量分别为0.25~0.33 mg/kg、0.19~0.25 mg/kg和0.14~0.19 mg/kg。对于老年患者来说，麻醉诱导时最佳瑞马唑仑诱导剂量目前研究还不明确，但较低的诱导剂量，例如6 mg/(kg∙h)可能对老年人的循环系统和呼吸系统影响相对较小。瑞马唑仑适用于麻醉过程中的维持，并在手术中与镇痛药静脉泵注结合使用，瑞芬太尼主要是为了发挥其止痛作用，而罗库溴铵则是通过静注来发挥肌肉松弛作用。根据病人的病情，将瑞马唑仑静脉滴注速率控制在2 mg∙kg⁻¹∙h⁻¹以内。本实验中，以瑞马唑仑为主，其维持用量为0.97、0.99 mg·kg⁻¹·h⁻¹ [14]。若苏醒缓慢，氟马西尼可用于快速消除其镇静作用。也可根据脑电双频谱指数(bispectral index, BIS)调节瑞马唑仑用量[30]，手术结束前30 min应停用瑞马唑仑。

7.3. 区域阻滞辅助镇静

瑞马唑仑因其快速起效、短暂的半衰期以及对呼吸循环影响较小的特点，也被推荐用于局部麻醉中的镇静辅助，旨在消除或减少患者的焦虑、紧张感和不适体验。对于成年患者，通常的初始负荷剂量为0.1至0.15 mg/kg，紧接着以0.1至0.4 mg/kg/h的速率进行连续输注，以保持适宜的镇静水平。

7.3.1. 椎管内麻醉

椎管内麻醉可用于下腹部、盆腔、肛门、会阴部、以及下肢手术，但患者椎管内麻醉成功后，还是会出现紧张、焦虑等情绪，所以椎管内麻醉需要辅助镇静药物[31]。如椎管内麻醉效果确切，阻滞平面平稳后，可静脉缓慢注射瑞马唑仑0.1 mg/kg，并且Sheng [32]等学者研究发现1.0 mg·kg⁻¹·h⁻¹持续泵注剂量能达到有效的镇静效果，手术结束前5~10 min停用，术中患者可达有效镇静目标，BIS值维持在65~85，且无自主呼吸抑制、低氧血症的发生，近乎自然睡眠状态。即使瑞马唑仑镇静发生苏醒延迟或呼吸抑制，托下颌即可缓解，脉搏血氧饱和度(oxygen saturation, SpO2)可维持在正常水平。也可使用氟马西尼作为拮抗剂，以避免发生不良反应[8]。

7.3.2. 神经阻滞

神经阻滞的应用范围非常广，几乎所有部位和性质的疼痛都可以通过神经阻滞来治疗，此外，它还可以用于治疗许多非疼痛性的疾病[33]。神经阻滞现在一般用于上肢手术、部分下肢手术等，超声下臂丛神经阻滞应用广泛，但是效果与椎管内麻醉类似，神经阻滞前后病人也会出现紧张、焦虑等表现。可在阻滞前10 min静脉注射瑞马唑仑0.1 mg/kg，有助于缓解患者紧张情绪，增加患者舒适度。术中应用瑞马唑仑0.3~0.5 mg/(kg∙h)，患者神经支配区起效时间明显缩短，且减少相关麻醉药用量和不良反应，改善镇静、镇痛效果[34]。

7.4. ICU患者镇静

ICU患者一般病情较危重，常合并有肝肾功能损害以及血流动力学变化幅度大等特点，瑞马唑仑其特殊的药代动力学使其在ICU镇静中具有广阔的应用前景。2018年《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》的推荐意见中，苯二氮䓬类药物仍然是现阶段镇静治疗的主要药物[35]。

目前瑞马唑仑用于ICU患者镇静的推荐剂量为0.01~0.10 mg/kg，静脉泵注速率为0.1~1.0 mg·kg⁻¹·h⁻¹。并且可以根据患者的临床需求进行滴定式给药。

一项研究表明，瑞马唑仑用于对健康和敏感人群进行模拟实验，以评估全身麻醉中的镇静作用和术后镇静作用，结果显示0.25 mg·kg⁻¹·h⁻¹瑞马唑仑复合瑞芬太尼静脉输注可为术后患者提供合适的镇痛镇静效果[36]。

7.5. 特殊患者或特殊手术中的应用

瑞马唑仑在特殊人群的应用相关研究还较少，目前有在颅脑损伤 肥胖、糖尿病、心肌病、严重主动脉狭窄和接受脊柱手术的患者应用报道[25] [37] [38] [39]。瑞马唑仑用于宫腔镜手术麻醉有文献支持，有学者比较了瑞马唑仑和丙泊酚用于宫腔镜手术麻醉的效果。瑞马唑仑组采用0.2 mg/kg负荷量进行麻醉诱导，并且以1 mg·kg⁻¹·h⁻¹的速率泵注进行维持麻醉；丙泊酚组采用1.5~2.0 mg/kg负荷量进行麻醉诱导，以3 mg·kg⁻¹·h⁻¹的速率泵注进行维持麻醉。2组均复合泵注瑞芬太尼。研究结果显示，瑞马唑仑和丙泊酚可达到几乎相同的镇静效果，但瑞马唑仑组低血压、注射痛、术后眩晕等不良反应发生率显著低于丙泊酚组。

8. 结语

瑞马唑仑是一种新的镇静剂，它的起效迅速，半衰期短，长期输注不会蓄积，对肝、肾的代谢无依赖性，对呼吸循环的抑制作用较小、以及能被氟马西尼快速扭转等优点，已经在全身麻醉诱导、维持、ICU镇静广泛应用，并且其“短”“平”“快”的临床优势和独特的药理特性促进了临床上对新型镇静药物的发展。瑞马唑仑作为一种新药，目前已经拥有了广阔的应用前景。然而对于瑞马唑仑引起的呛咳，呼吸抑制等副反应相关研究目前文献报道较少，所以仍需要大量临床研究不断优化对于患者给药方案，同时其安全性和有效性仍需要不断研究，为临床提供更为安全、实用的使用方法。

基金项目

陕西省自然科学基金(2019JQ-983)。

NOTES

^*通讯作者。