摘要: 目的：总结1例慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征患儿的临床特点及诊疗经过，提高对该疾病的认识。方法：回顾性分析2022年10月山东大学附属威海市立医院儿科收治的1例慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征患儿的临床特点及诊疗经过，并进行相关文献复习。结果：患儿以发热、反复肝损害、全血细胞减少、凝血功能紊乱为突出表现，病情发展迅速，短时间内死亡，结合相关检查，诊断为慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征。结论：对于慢性活动性EB病毒感染患儿，在明确诊断后应积极采取有效治疗措施，一旦引起相关噬血细胞综合征，死亡率极高。
Abstract: Objective: To summarize the clinical characteristics and diagnosis and treatment process of a child with chronic active EB virus infection associated hemophagocytic syndrome, and improve the understanding of this disease. Methods: Retrospective analysis of the clinical characteristics and diagnosis and treatment process of a child with chronic active EB virus infection associated hemophagocytic syndrome admitted to the pediatrics department of Weihai Municipal Hospital affiliated with Shandong University in October 2022, and relevant literature review. Results: The child presented with prominent symptoms such as fever, repeated liver damage, decreased whole blood cells, and coagulation dysfunction. The condition developed rapidly and died within a short period of time. Combined with relevant examinations, the diagnosis was chronic active EB virus infection associated hemophagocytic syndrome. Conclusions: For children with chronic active EB virus infection, effective treatment measures should be actively taken after a clear diagnosis. Once it causes related hemophagocytic syndrome, the mortality rate is extremely high.
1. 引言
噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征[1]。继发性HLH是指继发于肿瘤、感染及结缔组织病等多种因素，启动免疫系统活化机制，从而导致的反应性疾病状态[2]。EB病毒感染是继发性HLH的最常见诱因，尤以亚洲地区多见[3]。持续性EB病毒感染，可能会发展为慢性活动性EBV感染，导致继发性HLH。现将1例儿童慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征进行如下报道，并复习相关文献。
2. 临床资料
患儿，女，9岁，患儿2016年3月因“传染性单核细胞增多症”曾于我科住院治疗，予阿昔洛韦抗病毒及保肝治疗，出院时复查肝功能正常。门诊未规律随诊。2017年5月因幼儿园查体发现肝功能升高于我科住院治疗，查EBV-DNA (全血) 4.9 × 106/L，EBV-CA-IgG、EBV-EA-IgM及EBV-NA-IgG均阳性，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等疾病，诊断“EB病毒感染、肝损害”，给予阿昔洛韦抗感染、保肝治疗，患儿肝功能明显好转出院，院外口服复方甘草酸苷、葡醛内酯，动态监测肝功能及EB病毒-DNA情况，监测期间肝功能未恢复正常，EB病毒-DNA偏高，处于活跃状态。家长曾携患儿前往上海某医院就诊，具体诊断不详，诉间断口服保肝药物及更昔洛韦治疗，未规律随诊。此次因“发热2天”于2022年10月入院。体温达41℃，发热间隔约4~6小时，反复高热，伴有呕吐，进食即吐、轻咳症状。入院后查体：神志清，精神一般，颜面及下肢见红色针尖大小出血点，压之不褪色。颈部、腋窝及腹股沟可触及数枚肿大淋巴结，颜面略苍黄，巩膜轻度黄染，口唇红略干，咽部充血，扁桃体无肿大。心肺听诊无异常。腹软，无压痛反跳痛，肝肋下未触及，脾肿大，平脐，质地软，无触痛。四肢活动自如。辅助检查：血常规：白细胞数1.84 * 109/L，中性粒细胞百分比48.8%，中性粒细胞总数0.89 * 109/L，淋巴细胞百分比43.6%，单核细胞百分比5.8%，血红蛋白106 g/L，血小板数54 * 109/L。外周血淋巴细胞亚群分析提示NK细胞占淋巴细胞比例1.87%。肝功能：总胆汁酸147.2 umol/L，总胆红素88.7 umol/L，直接胆红素70.3 umol/L，非结合胆红素18.4 umol/L，谷丙转氨酶361.8 U/L，谷草转氨酶333.1 U/L。铁蛋白：19,008 ng/ml。乳酸脱氢酶558.5 U/L。EB病毒抗体四项：EB衣壳抗原IgM 2.3 AU/ml，EB核抗原IgG > 50 AU/ml，EB早期抗原IgG 3.83 AU/ml，EB衣壳抗原IgG > 50 AU/ml。EBV-DNA (全血) 3.1 × 107 IU/ML。凝血功能：凝血酶原时间19.1 sec，PT活动度44%，国际标准化比率1.59，活化部分凝血活酶时间67.2 sec，凝血酶时间19.9 sec，纤维蛋白原1.39 g/L，抗凝血酶III 66.6%，D-二聚体8.41 mg/L。甘油三酯、甲胎蛋白、抗核抗体谱、免疫性肝炎抗体谱及巨细胞病毒DNA均正常。腹部B超示脾大、盆腔积液、肝胰肾未见明显异常。浅表淋巴结彩超：颈部、腋窝及腹股沟多个淋巴结肿大，最大2.5 * 0.8 cm。通知病重，予心电监护、血氧饱和度监测，联合保肝及输注病毒灭活血浆支持。向患儿家长交代病情，考虑慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征，病情凶险，可随时危及生命。患儿家长商议后于入院当日下午自驾携患儿前往青岛大学附属医院治疗。电话随访，患儿到达上级医院后精神状态下降、多脏器功能受损，出现眼眶、鼻部及齿龈出血等表现，于2日后去世。最终诊断：慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征(EBV-HLH)。
3. 讨论
慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)是EBV感染T细胞或NK细胞引起的淋巴增殖性疾病。目前CAEBV的发病机制尚未完全阐明，可能与机体的免疫功能缺陷或病毒导致机体的免疫系统不能控制EB病毒在体内的活动有关。其临床表现为两方面：系统性炎症表现和肿瘤性增生表现。EB病毒相关噬血细胞综合征即表现为系统性炎症。2005年日本卫生部对诊断指南进行了修改：① 持续或反复出现IM样症状，病程 > 3个月；② 外周血或组织病变中EB病毒DNA升高；③ 组织或外周血T/NK细胞受EB病毒感染证据；④ 排除其他可能的疾病[4]，满足以上4项标准可诊断。本报道中患儿反复肝损害5年，外周血中EB病毒DNA升高，多次监测处于活动状态，外周血中NK细胞比例升高，并且排除了肿瘤性及免疫性疾病。故符合CAEBV诊断标准。
CAEBV相关性噬血细胞综合征近年来虽然大家对其认识不断加深，治疗逐渐规范化，但由于病情凶险，发展迅速，仍有较高的死亡率[5]。有研究显示，本病1个月的早期死亡率高达20.45%，患者多在发病后3个月内死亡，1年生存率低于20% [6]。因此需要临床医师提高对本病的认识，迅速对病情给予正确的诊断，为患者争取救治时间。本患者满足HLH诊断标准八条中的五条，故HLH诊断明确。结合患儿反复肝损害及EB病毒感染的病史，故最终诊断为慢性活动性EB病毒感染相关性噬血细胞综合征(EBV-HLH)。本报道中患儿此次发病到死亡仅仅3日，病情进展极快，与上述研究中相符。
因患儿病情进展迅速，身体状况下降，我们没有机会对其完善骨髓穿刺或淋巴组织活检等检查，进一步寻找噬血现象的证据，但是并不影响患儿最终的诊断。在HLH的初期诊断中，血清铁蛋白是敏感指标。曾有文献报道，尤其是儿童，血清铁蛋白对于诊断HLH的敏感性和特异性分别为90%和96% [7]。本患儿入院时查血清铁蛋白高达19,008 ng/ml，需高度警惕HLH。有学者研究，细胞因子风暴是HLH的关键环节，监测细胞因子谱对HLH早期识别、鉴别诊断均具有重要意义[8]。患儿入院当日下午前往上级医院诊疗，故我们未有机会行细胞因子检测。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前被认为唯一可以治愈CAEBV感染的方法。日本曾有学者研究分析，有62% CAEBV感染患者在接受allo-HSCT后外周血中EBV-DNA载量明显降低，达到病毒载量的完全缓解[9]。阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒药物可抑制病毒DNA聚合酶，可抑制病毒复制，但对于在宿主淋巴细胞分裂期的病毒无效[10]。此外，单克隆抗体治疗及蛋白酶抑制剂等均在CAEBV的治疗中起关键作用[11] [12]。EBV疫苗可以降低EBV所致疾病的发病率。目前正在进行临床试验的EBV疫苗有预防性疫苗和治疗性疫苗两种。在EBV疫苗研发方面取得的进展表明，第一个获得许可的EBV疫苗将是治疗性的[13]。本报道中患儿病情进展迅速，无可行的救治方案，若EBV疫苗能够研发成功，可挽救众多患者的生命。
综上，EBV-HLH是一种病情凶险，进展迅速、致死率极高的疾病。这需要临床医师提高警惕，早期识别、及时治疗有助于提高患儿的生存率。