超声造影在甲状旁腺疾病诊断和治疗中的应用进展

Advances in the Application of Contrast-Enhanced Ultrasound in the Diagnosis and Treatment of Parathyroid Diseases

摘要: 超声造影是一种可以对微血管灌注定性及定量评估的超声新技术。现有的文献多是对胃肠造影、肝造影、心脏造影、甲状腺造影、乳腺造影等领域进行综述，在甲状旁腺造影方面还少有涉及。本文对近年来报道的超声造影在该领域即甲状旁腺疾病诊断和治疗方面的研究进行分析并做一综述。

Abstract: Contrast-enhanced ultrasound is a new technique for qualitative and quantitative assessment of microvascular perfusion. While the application of contrast-enhanced ultrasonography on the gastrointestinal tract, liver, the cardiovascular system, thyroid gland and mammary gland has been widely reported, parathyroid gland is rarely involved. This paper analyzes and reviews the recently reported studies of contrast-enhancend ultrasonography on the diagnosis and treatment of parathyroid diseases.

1. 引言

甲状旁腺是人体的一个重要内分泌器官，主要调节血钙、血磷的代谢平衡，近年来备受人们关注。甲状旁腺疾病作为常见的内分泌疾病，临床分型主要包括原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism, PHPT)及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHPT)。超声造影是利用造影剂在声场中产生的强烈背向散射来获得图像的对比增强，现已发展成为高度专业化的医学诊断领域[1]。超声造影剂的主要成分是惰性气体微泡，其外壳是由脂质、糖类、蛋白质或多聚化合物构成，其核心由气体构成。至目前为止，声诺维Sono Vue六氟化硫微泡在临床应用较为广泛[2]。由于超声造影可以实现对组织器官或者病灶血流灌注的动态及定量评估，已逐渐应用于甲状旁腺疾病，对其造影剂的选择也是普遍使用声诺维。本文将对超声造影在甲状旁腺疾病中的应用进展进行综述。

2. 正常甲状旁腺的二维超声表现和超声造影特征

甲状旁腺在胚胎发育中来自第4对咽囊，通常会在上区及下区各存在两个腺体。上位腺体的位置相对固定，下位腺体的位置多变，因为相较于上位腺体，其迁移距离更长，具体表现为：在发育早期会与第3咽囊憩室相连并随之向尾侧下移，最终可下降至胸腺内、纵隔内或隔神经鞘内[3]。第3咽囊憩室会发育形成胸腺。超声图像显示为上位甲状旁腺多位于甲状腺侧叶后缘的中上1/3段；下位甲状旁腺多位于甲状腺侧叶后缘的下1/3段至以下2 cm的范围内。张俊花等人[4]的研究发现双下区腺体的显示率高于双上区腺体，考虑可能的原因有：双上区腺体由于分布位置较深，易受周围组织的影响导致形态不规则；双下区腺体不仅位置较表浅，且体积较大、形态规则，探查时显示难度降低。正常甲状旁腺超声表现为边界清晰，形态多样，可呈类圆形、梭形、泪滴形等；包膜呈纤细的高回声，可形成“吊床”征即前后被膜会在两端汇合，并继续延伸为长条状高回声；以高回声为主，内部回声均质，大多腺体内无明显血流信号[4] [5]。注射造影剂后，正常甲状旁腺组织的增强模式为与相邻组织同步增强及减退；增强特征为边界清晰，整体呈现同等均匀性增强[6]。

3. 甲状旁腺常见疾病的二维超声表现和超声造影特征

甲状旁腺疾病通常是因血钙水平异常而偶然发现。甲状旁腺激素(PTH)通常会在血钙水平降低时由甲状旁腺反应性分泌，其升钙的作用机制包括：促进破骨细胞的骨吸收；减少肾脏对钙的清除；通过合成1,25-二羟基维生素D来促进肠道对钙的吸收[7]。PHPT主要表现为高钙血症和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平升高[8]，病因中80%为甲状旁腺腺瘤[9]。多发性内分泌肿瘤综合征1型和2A型、甲状旁腺癌等都可以导致PHPT，但发病率都较低。SHPT是由于钙、磷和维生素D调节紊乱引起甲状旁腺代偿性增生进而使PTH分泌增加[10]，通常发生于慢性肾脏病和维生素D缺乏的患者。甲状旁腺功能减低主要见于术中医源性的甲状旁腺损伤。

3.1. 二维超声表现

目前对于甲状旁腺疾病的影像学检出，一线选择是超声和99m Tc-甲氧基异丁基异腈同位素造影(99m Tc-MIBI) [11] [12]。甲状旁腺腺瘤的超声表现[13]：边界清楚，多数瘤体有完整包膜；形态规则，外形呈圆形、卵圆形、泪滴状或长条状；以低回声为主，内部回声均质，但随着腺瘤增大，体积超过3 cm时可表现为无回声。这提示腺瘤出现囊性变，可能与其内的血管充血破裂有关[14]-[17]；病灶内部或周围多可见条状血流信号[18] [19]，有时可见特征性的甲状腺外供给血管即可探及丰富且高速的环绕血流信号，并延伸进入腺体内[18] [20]。组织器官的病理成分及比例会影响其内部回声特征[11]。甲状旁腺组织内若功能性成分多(主细胞)，就会表现为低回声；若非功能成分多(脂肪细胞和结缔组织)，就会表现为等回声或高回声。甲状旁腺腺瘤组织内脂肪细胞减少，所以多表现为均匀低回声。SHPT患者的超声表现：甲状旁腺增生结节与周围组织界限清楚，外形呈椭圆形，包膜完整；以低回声为主，内部回声常不均质，可见单发或多发的钙化灶；血流信号丰富，周围多可见半环状或星点状血流信号[21]-[23]。由此可见，腺瘤和SHPT结节的二维超声表现并无太大差异，鉴别上存在一定困难。甲状旁腺癌在甲状旁腺肿物中占比 < 1%，表现较特殊，边界呈分叶状或向周围组织浸润，血流信号丰富，常伴有囊性变和钙化[24]。

3.2. 超声造影特征

甲状旁腺腺瘤的超声造影定性特征为：边缘部早期高强化、中央部延迟期洗脱，存在极性供支血管；定量特征为：与中央部相比，腺瘤边缘部的造影剂达峰时间更长，峰强度更低[25] [26]。SHPT患者由于存在甲状旁腺增生结节，多数病灶造影剂灌注早于相邻甲状腺实质，消退时间晚于或同步于相邻甲状腺实质。病灶整体呈均匀显著增强；若内部质地不同，如伴有囊变区或环形钙化，则可导致增强结果不均匀。对于部分回声改变不明显的甲状旁腺组织，超声造影能有效增强甲状旁腺病变与正常组织之间的影像学差异，以增加诊断准确度[6] [21] [27]。此外，Pavlovics S等人[26]的研究发现甲状旁腺增生与腺瘤在定性特征方面有类似的表现，均在10 s左右开始造影剂的摄取，20 s左右达峰，30 s左右开始造影剂的洗脱；但在进行定性分析后，可发现甲状旁腺增生的增强后平均信号强度、摄取速率和洗脱速率均比腺瘤高。

4. 超声造影在甲状旁腺疾病诊断和治疗中的价值

超声造影的优势在于，一是可以清晰敏感地反映微小结构，对甲状旁腺病灶的检出有益，Liu F等人[28]的研究结果显示超声造影对较小的甲状旁腺腺瘤(直径 ≤ 2厘米)的检出率可达100%，99m Tc-MIBI对其的检出率仅有84.31%。二是可通过显示低速微循环血流灌注状态来反映组织代谢状态，实现功能显像，这是超声影像学历史上的一大飞跃[2] [29]。也扩大了其在甲状旁腺疾病中的应用，如病灶性质的鉴别、疾病严重程度评估、术前评估与术后监测等。

4.1. 超声造影在甲状旁腺病灶检出中的价值

Agha A等人[30] [31]发现在常规超声和99m Tc-MIBI造影检查均存在漏检的情况下，超声造影可将PHPT患者的病变腺体全部检出，其对时间和成本的要求还低于99m Tc-MIBI造影检查；同时，即使在伴有甲状腺肿和有既往颈部手术史的情况下，超声造影的灵敏度也没有受到影响。超声造影定位较小的甲状旁腺腺瘤(直径 ≤ 2厘米)、双腺瘤和甲状旁腺多发腺体病变的敏感性也明显高于常规超声和99m Tc-MIBI造影检查[28] [32]。

由此可见，超声造影对甲状旁腺病灶的检出和定位能力是可观的，受其他因素的干扰也小，但也有研究[33]显示在常规超声和99m Tc-MIBI造影检查结果阴性或不一致的患者中，成本高的超声造影并没有提供可疑甲状旁腺腺瘤位置的额外信息。考虑结论不一致的原因有：现有研究的样本量都较小；研究所用的比较指标也比较单一，不够全面。亟待有更大样本的研究来对超声造影在该方面的优势和劣势进行更加全面的分析。

Piccin O等人[34]对142例PHPT患者同时进行彩色多普勒超声和超声造影检查，并未发现二者对病灶的检出和定位能力有统计学差异，即使在共存甲状腺疾病或者甲状旁腺多发腺体病变的情况下也是如此。分析可能的原因：两种检查方式都是基于病灶的血流特点，有一定的相似性。但理论上来说，由于造影剂进入血流后，微泡会在声场中产生散射及共振，血流回波信号强度会有所增加，超声造影会更有优势。

而在SHPT患者中，由于组织病理学差异，即PHPT大多是腺瘤而SHPT大多为增生，会导致超声造影对SHPT结节的定位效果欠佳。在Li X等人[35]研究中，分析SHPT漏检的主要原因是结节体积过小，血供差，与甲状腺等强化。李秀梅等人[36]也提出SHPT中甲状旁腺病变性质多为增生，其造影特点表现为相对于甲状腺实质的均匀性高增强，很少会有腺瘤早期特征性的增强环，因此会降低一部分检出率。

4.2. 超声造影在甲状旁腺病灶性质鉴别中的价值

Pavlovics S等人[26]的研究显示超声造影在甲状旁腺腺瘤和增生的鉴别上有很大的潜能。腺瘤的超声造影特征为周围摄取，中央洗脱；甲状旁腺增生的造影特征为快速均匀摄取，均匀洗脱。Parra R P 等人[32]的研究显示超声造影对于甲状旁腺腺瘤和淋巴结的鉴别有益。腺瘤表现为进行性的向心性强化；淋巴结表现为早期中央淋巴门的强化，延迟期的间质强化。

虽然超声造影在病灶性质的鉴别方面显示出一定的价值，相比于超声弹性成像鉴别腺瘤和增生^{[37, 38]}、CT增强扫描鉴别腺瘤和淋巴结[39]-[41]等方面的研究，其相关研究数量还较少。

4.3. 超声造影在评估甲状旁腺疾病严重程度中的价值

利用超声造影参量成像软件可获得与病灶有关的定性参数和定量参数，目前参量成像在评估肝硬化患者肝储备功能[42]，肝脏局灶性病变、乳腺癌、肾上腺结节的诊治中均有一定的应用价值[43] [44]。SHPT的病理基础是先有甲状旁腺增生而后出现PTH的升高，因此可尝试通过影像学检查主动预测早于PTH升高的甲状旁腺增生[45]。

现已有学者对超声造影定性参数与SHPT结节功能的关系进行分析，旨在预测SHPT结节功能和评估SHPT的严重程度。涉及到的定性参数包括动脉相灌注模式、灌注增强均匀性等。蒋南等人[46]的研究显示轻、中度继发性甲旁亢大多呈均匀性灌注(91.7%、56.5%)，表现为均匀性增强(91.7%、73.9%)，而重度以向心性灌注模式为主(52.4%)，多表现为不均匀增强(85.7%)。涉及到的定量参数包括绝对峰值强度(API)、相对峰值强度(RPI)、达峰时间(TTP)及上升支斜率(BPAS)等。赵朕龙等人[47]的研究显示RPI与SHPT结节分泌的iPTH值呈正相关，RPI通过反映腺体内的血管床密度而反映腺体功能；BPAS、TTP分别与SHPT结节分泌的iPTH呈正、负相关，二者都反应造影剂灌注速度，提示SHPT组织代谢旺盛，耗氧量增加。该研究同时表明虽然超声造影参数与iPTH有相关性，但相关系数均较低，且血清钙、磷及碱性磷酸酶与超声造影参数均无明显相关性。考虑是透析疗程及有效程度、服用相关药物等对血清iPTH及钙、磷、碱性磷酸酶等水平的影响。因此，为提高预测的准确性，还可结合血钙、血磷和甲状旁腺总体积等临床特征[48]来共同构建预测模型，有助于减少SHPT的被动诊疗。

4.4. 超声造影在甲状旁腺疾病热消融术中的应用

近年来超声引导下热消融术治疗甲状旁腺疾病的研究越来越多，如何提升其有效性和安全性是热议的话题。超声造影在多囊肝、小肝癌、甲状腺良性肿瘤、体表复杂动静脉畸形等疾病的热消融术中的应用日渐广泛，因为其可在围手术期给临床医生起到全过程的辅助作用，包括术前诊断、术中手术范围的指导、术后疗效评价及治疗方案的改进。而关于超声造影在甲状旁腺疾病热消融术中的应用，早在2010年的一项研究中[49]就提出与彩色多普勒超声相比，超声造影术前可在更多的增生结节中检出滋养血管，辅助确定消融途径；术中可检出更多的残留结节，检出有残留结节后，调整消融针位置进一步彻底消融。关于消融术后的超声造影评估到底应何时进行，近期研究有了新的结论。消融术中可能会导致消融区域的微血管出现暂时的闭塞，血液供应消失，此时进行评估并不能准确反映病变情况[50]，待消融区域状态改善后，图像质量会显著改善，故提倡术后1~2天[50] [51]再进行评估，而不是术后立即进行。

4.5. 超声造影在移植甲状旁腺的功能评估中的应用

内科治疗难以控制SHPT患者的PTH水平及钙磷代谢紊乱时，需尽快行甲状旁腺切除术[52]。为降低永久性甲状旁腺功能低下的发生率，预防低钙血症，甲状旁腺全切术联合甲状旁腺自体移植术在临床中运用较为广泛[53] [54]。但术后判断甲状旁腺是否移植成功面临巨大的困难[55]，尚未形成统一的评价标准。

目前正在探究的判断方法包括：术后1个月对比检测移植侧与非移植侧的头静脉PTH水平来判断移植的甲状旁腺是否成活[56]，具体评价标准为术后1个月移植侧肘部头静脉PTH水平较对侧升高，两侧头静脉PTH水平比值 > 1.5；术后行超声引导下移植物细针穿刺，检测洗脱液内PTH水平可直接证明移植物的存活[57]，具体评价标准还有待进一步数据收集；在移植术后进行超声造影检查，以移植组织出现细线状及点状强化作为判断移植物成活的标准。利用超声造影进行判断的优势在于：超声造影既能提供形态学观察，还能反映移植甲状旁腺功能状态，并且能在短时间内重复造影，减少患者等待时间，实现后续跟踪分析。

5. 结论

超声造影在甲状旁腺疾病中的应用已取得了一定程度的进展，其应用前景主要在于：PHPT病灶性质的鉴别；参与构建SHPT严重程度的主动预测模型；甲状旁腺自体异位移植术后的随访评估；作为甲旁亢热消融术的辅助手段可以提高消融的准确性和完整度，在保证疗效的同时也减少并发症的发生。但作为一项专业性极强的新技术，相关的研究数量还较有限，研究结论也各有不同。有待更多有条件的医院和有经验的超声医师提供更多的临床数据和相关的操作指导来扩大其在临床中的应用。

NOTES

^*通讯作者。