摘要: 目的：探讨血清25羟维生素D水平、血脂指标与2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患者合并甲状腺结节(Thyroid Nodule, TN)的相关性。方法：收集2021年1月至2024年1月在陕西省人民医院主院区内分泌科住院治疗的276例患者的临床资料进行回顾性分析，按甲状腺影像报告和数据系统(TI-RADS)将TN进行分类，分为T2DM不合并TN组、T2DM合并TN (TI-RADS1、2)组、T2DM合并TN (TI-RADS3)组、T2DM合并TN (TI-RADS ≥ 4)组，比较4组患者的临床特征，采用Pearson相关性分析法分析血清25羟维生素D、血脂指标与T2DM患者合并TN的相关性，多元Logistic回归分析对T2DM患者合并TN有显著影响的因素。结果：276例T2DM患者中，2型糖尿病不合并甲状腺结节组63例(22.83%)、2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS1、2)组67例(24.28%)、2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS3)组78例(28.26%)及2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS ≥ 4)组68例(24.63%)。四组患者的性别、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较差异无统计学意义(P > 0.05)，年龄、25(OH)D、糖化血红蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)在四组间的差异有统计学意义(P < 0.05)。相关性分析显示，25(OH)D、HDL-C水平与T2DM患者TN分级呈负相关，TC、TG水平与T2DM患者TN分级呈正相关(P < 0.05)；年龄、HbA1c水平与T2DM患者TN分级无明显相关性(P > 0.05)。多元Logistic回归分析显示，25(OH)D、TG是预测T2DM患者合并TN及TN级别的独立危险因素。结论：血清25(OH)D、HDL-C水平与T2DM患者合并TN及其严重程度呈负相关，血清TC、TG水平与T2DM患者合并TN及其严重程度呈正相关。血清25(OH)D、TG水平可能是影响T2DM患者发生TN及TN严重程度的独立预测因素。
Abstract: Objective: To investigate the correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels, lipid indexes, and Thyroid Nodules (TN) in patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). Methods: Clinical data of 276 patients hospitalized in the Department of Endocrinology at the main hospital district of Shaanxi Provincial People’s Hospital from January 2021 to January 2024 were collected and retrospectively analyzed. TN was classified according to the Thyroid Imaging Reporting and Data System (TI-RADS) into the group of T2DM without TN, and the group of T2DM combined with TN (TI-RADS1 and 2), T2DM combined with TN (TI-RADS3) group, and T2DM combined with TN (TI-RADS ≥ 4) group, comparing the clinical characteristics of patients in the four groups, using Pearson correlation analysis to analyze the correlation between serum 25 hydroxyvitamin D, lipid indexes and combined TN in patients with T2DM, and the factors with a significant effect on combined TN in patients with T2DM were analyzed multivariate Logistic regression. Results: Among 276 patients with T2DM, there were 63 cases (22.83%) in the group of type 2 diabetes mellitus without TN, 67 cases (24.28%) in the group of type 2 diabetes mellitus combined with TN (TI-RADS1 and 2), 78 cases (28.26%) in the group of type 2 diabetes mellitus combined with TN (TI-RADS3), and 68 cases (24.63%) in the group of type 2 diabetes mellitus combined with TN (TI-RADS ≥ 4). There was no statistically significant difference (P > 0.05) in the comparison of gender and Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) levels among the four groups, while age, 25(OH)D, glycosylated hemoglobin (HbA1c), High-Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C), total cholesterol (TC) and triacylglycerol (TG) showed statistically significant differences (P < 0.05) among the four groups. Correlation analysis showed that 25(OH)D and HDL-C levels were negatively correlated (P < 0.05) with TN grading in T2DM patients, while TC and TG levels were positively correlated (P < 0.05) with TN grading in T2DM patients; age and HbA1c levels showed no significant correlation (P > 0.05) with TN grading in T2DM patients. Multiple Logistic regression analysis showed that 25(OH)D and TG were independent risk factors for TN and TN grade in T2DM patients. Conclusions: Serum 25(OH)D and HDL-C levels were negatively correlated with combined TN and its severity in T2DM patients, while serum TC and TG levels were positively correlated with combined TN and its severity in T2DM patients. Serum 25(OH)D and TG levels may be independent predictors of TN and TN severity in T2DM patients.
1. 引言
随着经济的发展和快速城市化，人们的生活方式发生了很大的变化，其特点主要为体力活动的大量减少和肥胖人群的增加以及饮食结构的改变，导致糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)几乎成为所有国家最常见的慢性病之一[1]。DM和甲状腺疾病是人体内分泌系统中最常见的两种病理状态，有文献提出两者似乎是高频率共存的[2]。一些研究表明，糖尿病前期和已确诊糖尿病的患者甲状腺体积较正常人有所增加，甲状腺结节(Thyroid Nodule, TN)形成的风险也呈现增长的趋势[3]。国内外研究表明，T2DM患者中维生素D缺乏者可达到60%~90%，而维生素D缺乏与甲状腺功能的关系也逐渐备受关注[4]-[6]。临床上常通过测量25羟维生素D (25 hydroxyvitamin D, 25(OH)D)来反映人体内维生素D的真实水平，因其在血液中的含量是1,25二羟维生素D3的1000倍，且其半衰期较长，性质稳定。邓林芳等[7]的研究结果发现，血清25羟维生素D水平与甘油三酯和高密度脂蛋白水平密切相关，表明提高维生素D水平可能有助于改善血脂。因此，在TN患者中维生素D、血脂指标的监测有着重要意义。目前，关于25(OH)D缺乏和血脂指标水平对2型糖尿病(T2DM)患者合并TN的影响尚未明确。因此，本研究旨在通过分析T2DM患者在合并TN时的血清25(OH)D、血脂指标水平，进一步探讨在T2DM患者中这些指标与TN不同分级的关系，以便筛选出T2DM患者中与TN恶性程度具有相关性的高危因素，期待为此类患者的预防与诊疗提供新的思路。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2021年1月至2024年1月于陕西省人民医院内分泌科及全科医学科住院的276例2型糖尿病患者的临床资料进行回顾性分析。结合是否合并甲状腺结节及结节分级将其分为组1 (2型糖尿病不合并甲状腺结节组)、组2 (2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS1、2)组)、组3 (2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS3)组)、组4 (2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS ≥ 4)组)。
纳入标准：① 所有患者均符合WHO的2型糖尿病诊断标准。② 入组年龄均在18~79岁之间。③ 住院期间进行了25(OH)D、血脂指标检测及甲状腺彩超检查。排除标准：① 精神疾病患者、长期卧床、无正常行为能力者及妊娠期、哺乳期女性。② 合并严重的肝、肾、肺部疾病、心脑血管病、肿瘤及严重的糖尿病并发症。③ 非2型糖尿病的糖尿病患者，及并发急性或慢性感染性疾病。④ 甲状腺术后或其他甲功异常的甲状腺疾病。⑤ 近3月使用降脂药物及维生素D补充制剂。
2.2. 研究方法
一般资料调查：记录年龄、性别、甲状腺彩超，糖化血红蛋白(HbA1c)、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、25羟维生素D水平。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 27.0对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差(
)表示，多组间数据比较采用单因素方差分析。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距M(P25, P75)表示，多组间数据比较采Kruskal-Wallis H秩合检验。计数资料以比例或百分率表示，比较采用卡方检验进行统计分析。变量间的相关性采用Pearson相关性分析法。多元Logistic回归分析对T2DM患者合并TN有显著影响的因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般临床资料比较
2型糖尿病不合并甲状腺结节组63例(22.83%)、2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS1、2)组67例(24.28%)、2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS3)组78例(28.26%)及2型糖尿病合并甲状腺结节(TI-RADS ≥ 4)组68例(24.63%)。四组在性别、LDL-C水平比较差异无统计学意义(均P > 0.05)。而年龄、HbA1c、25(OH)D、HDL-C、TC、TG水平在四组间存在统计学差异(均P < 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of general data in the four groups of patients
表1. 四组患者一般资料比较
指标 |
组1 |
组2 |
组3 |
组4 |
P |
年龄(岁) |
55.0 (49.0, 62.0) |
60.0 (53.0, 67.0) |
63.0 (55.0, 69.2) |
59.0 (51.0, 65.8) |
<0.001 |
性别(男/女) |
32/31 |
36/31 |
36/42 |
34/34 |
0.837 |
HbA1c (%) |
8.04 ± 1.65 |
8.71 ± 1.73 |
8.33 ± 1.88 |
8.75 ± 2.31 |
0.015 |
25(OH)D (ng/mL) |
20.59 ± 6.73 |
19.38 ± 6.18 |
13.75 ± 3.93 |
13.18 ± 4.70 |
<0.001 |
HDL-C (mmol/L) |
1.18 ± 0.19 |
1.24 ± 0.26 |
1.14 ± 0.22 |
1.12 ± 0.25 |
<0.001 |
LDL-C (mmol/L) |
2.65 ± 0.73 |
2.66 ± 0.76 |
2.80 ± 0.94 |
2.71 ± 0.80 |
0.304 |
TC (mmol/L) |
4.51 ± 0.98 |
4.47 ± 0.92 |
4.73 ± 1.20 |
4.80 ± 1.09 |
0.016 |
TG (mmol/L) |
1.34 (0.99, 1.80) |
1.36 (0.82, 1.71) |
1.57 (1.15, 2.34) |
1.63 (1.14, 2.37) |
<0.001 |
3.2. 各因素与T2DM患者TN分级的相关性分析
结果显示，25(OH)D、HDL-C水平与T2DM患者TN分级呈负相关，TC、TG水平与T2DM患者TN分级呈正相关(P < 0.05)；年龄、HbA1c水平与T2DM患者TN分级无明显相关性(P > 0.05)，见表2、图1。
Table 2. Correlation analysis of each factor and patient TN grade
表2. 各因素与患者TN分级的相关性分析
指标 |
r |
P |
年龄 |
0.069 |
0.256 |
HbA1c |
0.096 |
0.113 |
25(OH)D |
−0.489 |
<0.001 |
HDL-C |
−0.139 |
0.021 |
TC |
0.119 |
0.048 |
TG |
0.263 |
<0.001 |
Figure 1. Correlation between serum 25(OH)D, lipid index levels and T2DM patients combined with TN grade of different TI-RADS
图1. 血清25(OH)D、血脂指标水平与T2DM患者及其合并不同TI-RADS分级TN的相关性
3.3. T2DM患者合并TN的危险因素分析
为了确定T2DM患者发生TN的重要预测因素，以是否合并TN及TN的TI-RADS分级为因变量(组1 = 1、组2 = 2、组3 = 3、组4 = 4)，使用变量分析中显示有统计学意义的变量，即年龄、HbA1c、25(OH)D、HDL-C、TC、TG水平为自变量，进行Logistic回归分析，结果见表3。多元有序Logistic回归分析显示，25(OH)D、TG水平可能是T2DM患者发生TN及TN严重程度的独立预测因素。
Table 3. Logistic regression analysis of each factor with T2DM patients combined with TN
表3. 各因素与T2DM患者合并TN的Logistic回归分析
指标 |
B |
标准误 |
Wald |
P |
年龄 |
0.020 |
0.011 |
3.344 |
0.067 |
HbA1c |
0.020 |
0.060 |
0.109 |
0.741 |
25(OH)D |
−0.154 |
0.022 |
49.065 |
<0.001 |
HDL-C |
0.058 |
0.583 |
0.010 |
0.921 |
TC |
−0.045 |
0.131 |
0.115 |
0.735 |
TG |
0.305 |
0.115 |
7.020 |
0.008 |
4. 讨论
糖尿病和甲状腺疾病是普通人群中患病率最高的两种内分泌疾病，二者常伴随出现，刘言训等人的研究结果表明，2型糖尿病人群中发生的甲状腺结节有21.41%可归因于2型糖尿病[8]。而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的核心步骤，同时与参与甲状腺细胞增殖的胰岛素样生长因子1信号通路相关，使促甲状腺激素增强[9]。胰岛素可调节甲状腺组织基因的表达，体内胰岛素水平和血糖水平的升高，通过影响下丘脑–垂体–甲状腺轴系统功能细胞的能量代谢造成甲状腺细胞过度增殖[10]，TN发生率升高。临床研究表明，甲状腺结节患者的胰岛素抵抗比无甲状腺结节患者更为严重，且胰岛素抵抗与甲状腺结节之间存在显著的相关性[11]。
本研究结果显示，TN分级较高组的T2DM患者25(OH)D、HDL-C水平均低于TN分级较低组，TC、TG水平高于TN分级较低组；Pearson相关性分析结果显示，TC、TG水平与T2DM患者的TN严重程度呈正相关；25(OH)D、HDL-C水平与T2DM患者的TN严重程度呈负相关。徐凤霞等人研究发现，T2DM患者中25(OH)D水平与HDL-C呈正相关，与TC呈负相关，而与其他血脂指标则无明显相关性[12]，这与本文部分研究结果一致。Logistic回归分析提示，25羟维生素D、三酰甘油水平可作为评估T2DM患者并发TN及其严重程度的独立危险因素。分析原因为维生素D可通过作用于骨骼肌与脂肪组织中胰岛素介导的细胞内钙离子浓度，从而降低胰岛素水平，进一步影响血糖水平[13]。林秀红等人[14]研究发现，新诊断T2DM患者的血脂异常以高TG和低HDL-C为特点。且已有研究表明，TG、HDL-C与胰岛素抵抗明显相关，其机制为脂肪组织陷阱，在胰岛素抵抗状态下将保留较少的脂肪酸，而增加的游离脂肪酸被转运到肝脏，从而合成更多的TG和含有极低密度脂蛋白(VLDL)的TG，在血浆TG水平升高的情况下，胆固醇酯转移蛋白介导LDL和VLDL之间的TG-胆固醇酯交换，VLDL和HDL颗粒之间也发生类似的脂质交换，形成富含TG的HDL。这些富含TG但胆固醇耗尽的高密度脂蛋白更容易被分解代谢[15]。因此，胰岛素抵抗患者中可以观察到高TG和低HDL-C。此外，当甲状腺结节严重时，相应的甲状腺功能也会减退，此时人体内的脂蛋白酯酶活性下降，也可导致血清TG浓度升高[16]。同时，由于本研究为回顾性研究，故无法对患者降糖药物的使用进行干预，患者均处于口服降糖药物或使用胰岛素的状态，其糖化血红蛋白水平为药物控制后的结果，所以本研究分析显示糖化血红蛋白与T2DM患者是否合并TN及TN分级无明显相关性。而通过上文分析可知，胰岛素抵抗是糖尿病患者发生甲状腺结节的重要危险因素。当糖化血红蛋白控制不佳时，机体胰岛素抵抗可能会更严重，那么糖尿病患者发生甲状腺结节的可能性会更高，这需要我们在未来的研究中进一步探索。
本研究结果发现，2型糖尿病合并甲状腺结节患者的血清标本存在低水平的25羟维生素D和高水平的三酰甘油，而这会导致这类患者存在较高的糖尿病进展可能和甲状腺结节恶化甚至癌症的风险，需要及时进行针对性的诊治。临床实践中，对2型糖尿病患者的常规检查项目应将甲状腺结节检查纳入其中。同时，在生化指标中，除普通血脂水平外，更应筛查患者的25羟维生素D水平，如出现25羟维生素D水平降低而三酰甘油水平升高者，要及时进行补充和干预，以避免患者病情恶化、甲状腺结节形成以及结节恶变风险升高。
NOTES
*通讯作者。