经颅直流电刺激联合多元复合声治疗对慢性主观性耳鸣的临床疗效分析

Clinical Efficacy of Transcranial Direct Current Stimulation Combined with Multiple Complex Sound Therapy on Chronic Subjective Tinnitus

摘要: 目的：采用多元复合声联合经颅直流电刺激(TDCS)治疗慢性主观性耳鸣，观察其疗效。方法：收集160例持续时间 ≥ 6个月的慢性主观性耳鸣患者，实验共分为4组：声治疗组40例(接受多元复合声治疗)、TDCS组40例(接受TDCS治疗)、联合治疗组(接受多元复合声及TDCS治疗)和对照组(不进行任何处理)。所有研究对象填写耳鸣残疾量表，观察治疗后量表评分有无减轻。结果：声治疗组、TDCS组、联合治疗组及对照组的治疗有效率分别为42.50%、37.50%、72.50%、5.00%，对照组与其余三组分别进行对比，差异具有统计学意义。将联合治疗组分别与声治疗组及TDCS组进行对比，差异具有统计学意义。结论：多元复合声治疗及TDCS对慢性耳鸣均有一定的疗效，但二者联合起来的疗效优于单一的治疗方案。

Abstract: Objective: To treat chronic subjective tinnitus with multiple complex sound combined with transcranial direct current stimulation (TDCS) and observe its therapeutic effect. Method: A total of 160 patients with chronic subjective tinnitus with a duration of ≥6 months were collected, and those patients were divided into four groups for the experiment: 40 patients in the sound therapy group (receiving multiple complex sound therapy), 40 patients in the TDCS group (receiving TDCS therapy), 40 patients in the combination therapy group (receiving multiple complex sound and TDCS therapy), and a control group (without any treatment). All research subjects filled out the Tinnitus Disability Scale and observed whether the scale score was reduced after treatment. Result: The effective rates of the sound therapy group, TDCS group, combination therapy group, and control group were 42.50%, 37.50%, 72.50%, and 5.00%, respectively. The control group was compared with the other three groups, and the differences were statistically significant. The combination therapy group was compared with the sound therapy group and TDCS group, and the difference was statistically significant. Conclusion: Both multiple complex sound therapy and TDCS have certain therapeutic effects on chronic tinnitus, but the combined effect of the two is better than a single treatment plan.

1. 引言

主观性耳鸣是指在安静的环境下，病人颅内或耳内感受到的声音，这种声音是无法被外界所检测的，属于一种自发的听觉紊乱现象[1]。根据相关流行病学，主观性耳鸣的发病率接近15% [2]，其中约20%的成人需要进行临床干预[3]。耳鸣患者通常会因沮丧、失眠、注意力和听力下降等问题进而影响日常生活[4]。目前，耳鸣的病因以及发病机制尚未有普遍的共识，无法对因治疗。2019年欧洲耳鸣指南提出[5]，慢性主观性耳鸣是指发病时间 ≥ 6个月，其目前主流的治疗方法有认知行为疗法、声治疗、TDCS、经颅磁刺激、药物治疗等。其中多元复合声治疗和TDCS在慢性主观性耳鸣的治疗中均具有一定疗效[6]-[8]，但是，二者联合治疗的报道较少。本研究选取160例门诊慢性主观性耳鸣患者，随机分为声治疗组、TDCS组、联合治疗组和对照组四组，声治疗组进行多元复合声治，TDCS组进行TDCS治疗，联合治疗组进行多元复合声联合TDCS治疗，对照组则不进行干预，以此研究多元复合声治疗联合TDCS对慢性耳鸣患者的临床疗效。

2. 资料与方法

2.1. 临床资料

选取2023年11月1日~2024年5月1日于安徽医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科门诊就诊的慢性耳鸣患者160例，其中男性76例，女性84例，平均年龄41.93 ± 12.60岁。所有参与本项临床研究的患者均自愿签署相关知情同意书，并且该临床实验由本单位的伦理委员会批准。

2.2. 诊断标准

2.2.1. 纳入标准

① 符合慢性主观性耳鸣诊断标准(发病时间 ≥ 6个月) [5]；② 年龄 ≥ 18周岁；③ 能够坚持定时定量地进行相应的临床治疗，并能够按要求定期来我院门诊复查；④ 自愿签署知情同意书者。

2.2.2. 排除标准

① 客观性耳鸣(如血管搏动或者肌肉痉挛等导致的耳鸣)；② 存在活动性中耳病变的患者；③ 头颈肿瘤个人史者；④ 身体内有金属植入物的患者；⑤ 最近2个月之内尝试过其他耳鸣治疗方案或无法耐受TDCS者；⑥ 妊娠状态；⑦ 严重的精神疾病史，无法配合完成治疗者。

2.2.3. 终止标准

① 中途退出或失访者；② 观察期间用其他耳鸣治疗方法者；③ 在耳鸣治疗过程中发生严重不良反应者。

2.3. 研究方法

2.2.1. 检查方法

本实验通过耳鸣声治疗验配平台(博智)进行精细化纯音听阈测定和耳鸣匹配检查，所有检查均在隔音屏蔽室内由具有相关资质的医师进行。

2.2.2. 多元复合声治疗

耳鸣声治疗验配平台可以依据患者的耳鸣匹配结果，进行减敏验配，进而生成相应的多元复合声处方。将该处方给患者试听1分组后，可根据患者要求进行适当的调整，若患者无任何不适感，则保存该处方作为之后的治疗声。一次治疗时长为30 min，一周进行三次。

2.2.3. 经颅直流电刺激(TDCS)

采用经颅直流电刺激仪(华恒京兴)，产品型号：TTAESI-B1，该治疗仪能外接两个电极片，分别为阳极和阴极，治疗过程中能够在阳极和阴极之间产生一个高精度电流，通过颅骨作用于大脑。根据国际10/20脑电图系统，将该治疗仪的电极片阴极放置在左前额叶背外侧区(F3)，阳极放置于右前额叶背外侧区(F4)，治疗电流设置为1.5 mA，单次治疗时间为30 min，一周治疗三次。

2.2.4. 耳鸣残疾评估量表(THI)

由Newman制定[9]，经国内专家翻译的THI量表中文版[10]，该量表根据相应的得分，将耳鸣残疾从低到高分为1~5级，其中1级最轻，5级最严重。THI量表具有良好的内部聚合效度、结构效度以及一致性信度，其在耳鸣病情严重程度的评价中使用较为广泛。该量表共25个问题，包含情绪性、功能性、严重性三个亚组，每个问题有3个选项：否(0分)、有时(2分)、是(4分)。THI量表得分越高，代表耳鸣越严重。通过现场填写问卷或电话回访的方法分别收集每位患者治疗前、治疗结束时的THI评分，治疗后THI分值下降 > 7分则视为治疗有效[11]。

2.2.5. 分组及流程

使用随机数字表法将选取的160例门诊耳鸣患者分为四组(每组40例)，分别为声治疗组、TDCS组、联合治疗组和对照组。经统计，四组患者的性别、年龄以及治疗前THI评分差异无统计学意义，P > 0.05，具有临床可比性。本次实验中的声治疗组、TDCS组分别接受多元复合声治疗和TDCS治疗，联合治疗组同时接受多元复合声和TDCS治疗，各组一周都进行三次治疗，每次持续30分钟，每次治疗之间间隔2天或3天，共进行治疗一个月，对照组则不进行任何处理(表1)。

Table 1. Basic information of four groups of patients

表1. 四组患者基本信息

	组别				χ^2/F	P
	声治疗组	TDCS组	联合治疗组	对照组
年龄(岁)	42.20 ± 13.16	41.50 ± 13.23	41.75 ± 11.20	42.27 ± 13.15	0.034	0.0992
性别(男/女)	18/22	20/20	19/21	19/21	0.201	0.987
治疗前THI评分	40.85 ± 13.66	40.65 ± 13.60	40.50 ± 13.56	39.15 ± 13.79	1.065	0.293

2.2.6. 统计学方法

对于本次临床实验中所得的数据，对定量资料采用SPSS进行方差分析或配对t检验，对定性资料采用使用卡方检验。两组样本相比较，若P < 0.05，则可以认为组间差异较大，具有统计学意义。

3. 实验结果

3.1. 两组患者疗效对比

治疗结束后，声治疗组有效率为42.50%，TDCS组有效率为37.50%，联合治疗组有效率为72.50%，对照组有效率为5.00%。将其余三组分别与对照组进行方差分析比较，P值均 < 0.05，说明三种治疗方案均有效。将声治疗组与TDCS组进行对比，P = 0.648，差异无统计学意义，说明声治疗与TDCS治疗有效率无明显差别。将联合治疗组分别与声治疗组及TDCS组进行对比，P值均 < 0.05，说明声治疗联合TDCS的疗效优于单独的治疗方案(表2)。

Table 2. Multiple comparisons of effectiveness rates between different groups

表2. 不同组别间有效率多重对比

比较	是否有效	声治疗组	TDCS组	联合治疗组	对照组	χ^2	P
1	无	23	25	-	-	0.208	0.648
	有	17	15	-	-
2	无	-	25	-	18	4.966	0.026^*
	有	-	15	-	2
3	无	-	25	11	-	9.899	0.002^**
	有	-	15	29	-
4	无	23	-	-	18	6.508	0.011^*
	有	17	-	-	2
5	无	23	-	11	-	7.366	0.007^**
	有	17	-	29	-
6	无	-	-	11	18	20.857	0.000^**
	有	-	-	29	2
	有效率	42.50%	37.50%	72.50%	5.00%

3.2. 不同组别治疗后THI评分

治疗后四组患者的THI评分分别为：(33.00 ± 13.20)分、(34.35 ± 13.75)分、(29.80 ± 11.99)分、(38.65 ± 13.84)分，分别与治疗前THI评分进行组间配t检验，结果除对照组外，其余三组P值均 < 0.05，说明治疗后患者耳鸣得到有效减轻，而未进行治疗的慢性主观性耳鸣无明显变化。将声治疗组和TDCS组进行对比，P = 0.27，说明多元复合声治疗与TDCS对耳鸣的疗效相似。将声治疗组和TDCS组分别与联合治疗组进行组间的对比，所得P值均 < 0.05，差异具有统计学意义(表3，表4)。

Table 3. THI scores of two groups of patients after treatment

表3. 治疗后两组患者THI评分

时间	治疗前	治疗后	t (组内)	P (组内)
声治疗组	40.85 ± 13.66	33.00 ± 13.20	7.540	<0.05
TDCS组	40.65 ± 13.60	34.35 ± 13.75	6.006	<0.05
联合治疗组	40.50 ± 13.56	29.80 ± 11.99	7.794	<0.05
对照组	39.15 ± 13.79	38.65 ± 13.84	1.612	0.115

Table 4. Multiple comparison of THI scores among patients in each group after treatment

表4. 治疗后各组患者THI评分多重对比

	声治疗组	TDCS组	联合治疗组	T (组间)	P (组间)
治疗后THI评分	33.00 ± 13.20	34.35 ± 13.75	-	−1.118	0.270
	33.00 ± 13.20	-	29.80 ± 11.99	3.863	<0.05
	-	34.35 ± 13.75	29.80 ± 11.99	4.438	<0.05

4. 讨论

耳鸣的发病率较高，且随年龄增长发病率逐渐上升。20岁的人群中，耳鸣的发病率约5%，而65岁的人群中，耳鸣发病率约15%~25%，当年龄大于65岁时，耳鸣发病率趋于平稳[12]。由于耳鸣的病因较多，其发病机制也不尽相同，学术界尚未形成统一的观点。目前较为认可的是耳鸣的产生与听觉传导通路的异常神经元相关电活动有关，病变主要位于中枢和外周听觉系统[13]，耳鸣对情绪的影响则与大脑边缘系统及自主神经系统的调节有关[14]。目前为止还缺乏能够完全消除耳鸣的手段，但有相关研究表明多元复合声、TDCS对慢性主观性耳鸣具有一定的临床疗效。

2014年美国版《耳鸣临床应用指南》中提出临床医生可以将声治疗应用于持续性、恼人型耳鸣患者[2]。声治疗的原理是通过声音的长期刺激，进而促进患者产生对耳鸣适应。最早的声治疗方法是由Vernon于1976年提出，称为掩蔽疗法。这种方法是将患者长时间暴露于掩蔽声(白噪声、纯音、窄带噪声等)中，进而分散患者的注意力，使患者适应掩蔽声，从而起到抑制耳鸣的效果。但这种方法仅对部分患者有效，普遍接受程度低，且在后期耳鸣的复发率较高[15]。随着对耳鸣研究的不断深入，声治疗从单纯的掩蔽治疗，发展出习服疗法、定制化缺口音乐(TMNMT)、多元复合声、佩戴助听器听力补偿等多种治疗方案。本次研究采用的声音为多元复合声，它将掩蔽声、自然或环境背景声(如雨声、风声、流水声等)及音乐声等混合起来，生成一个复合声作为治疗声，这种声音会使患者听起来更加舒适、悦耳，更容易长期坚持治疗。此外，本次实验所采用的精细化纯音听阈测试和耳鸣频率匹配，检测频率精度更改，并将检测结果用到多元复合声中，相应声处方的针对性更强，疗效更好。

近几年有研究将声治疗联合认知行为疗法、声治疗联合TDCS用于治疗慢性主观性耳鸣，发现对慢性耳鸣患者也能起到明显的疗效[16] [17]。由此可见，声治疗联合其他治疗方法用于治疗慢性耳鸣有较高的研究价值。TDCS通过置于颅骨表面的电极产生电流(通常1~2 mA)来刺激脑内神经元，其工作原理是通过改变皮质神经元的活动及兴奋性进而诱发脑功能的变化。一般认为是TDCS的阳极能够增加神经的兴奋性，而TDCS的阴极则降低神经兴奋性[18]-[21]。Vanneste曾使用直流电对478例耳鸣患者的背外侧前额叶皮层(DLPFC)进行双侧20分钟的TDCS治疗，在患者右侧和左侧背外侧前额叶皮层分别放置阳极和阴极电极，治疗结束后，约33%的患者的耳鸣得到改善，并且治疗效果不会受到患者的年龄、性别、耳鸣类型等因素的影响[22]。Song进行的meta分析表明，耳鸣患者中39.5%的受试者对前额叶和颞区进行TDCS治疗，其耳鸣平均强度能降低约13.5% [23]。为了进一步地改进和优化TDCS方案，以探寻耳鸣治疗的最佳刺激部位和刺激强度，De Ridder和Vanneste比较了脑电图驱动的TDCS与标准双额叶TDCS的疗效。研究结果表明使用阳极右/阴极左前额叶背外侧区的标准双额叶TDCS可显著减轻约30%患者的耳鸣症状，然而基于脑电图驱动的TDCS方法并未显著改善患者的耳鸣症状[24]。研究者还试图通过比较患者源定位静息态电活动干预前后，确定TDCS抑制耳鸣症状的作用机制。他们得出的结论是，TDCS诱导的变化可能是通过调节由前扣带回皮质层、海马旁区域等神经网络而产生的。这项研究表明，TDCS既影响电极下的直接目标(DLPFC)，也影响与直接目标有功能联系的远处区域[24]。Shekhawat和Vanneste设计了一项试验，以优化双额叶TDCS应用于DLPFC的参数，以抑制耳鸣，他们对各组患者采用不同的治疗时间和治疗次数，得出一周进行2~3次治疗，每次持续20~30分钟，能有效减轻患者的耳鸣[25]。本次实验结合既往的研究结果及声治疗的时间，让治疗组患者每周进行三次TDCS，每次持续30分钟，以得到最佳的治疗效果。

根据本次实验结果，声治疗组有效率为42.50%，TDCS组有效率为37.50%，联合治疗组有效率为72.50%，对照组有效率为5.00%，将治疗有效率和治疗前后THI分别进行组间的比较，证明多元复合声及TDCS能有效改善患者的耳鸣，当二者联合治疗时疗效更优。而未进行干预的耳鸣对照组，治疗后分别与治疗前得分比较，差异均无统计学意义，说明未加干预的慢性耳鸣不能改善。本研究的创新之处就在于将目前公认治疗耳鸣有一定效果的多元复合声和TDCS联合起来，具有简便、经济和无创伤的优势，可能成为耳鸣治疗的趋势。

但本实验也有不足之处，本实验仅采用THI量表作为效果评价，未进行心理、睡眠、焦虑等量表的评价。而且实验的总样本量较小，未对入组患者进行长期的随访，不确定患者在停止治疗后耳鸣病情是否会反复。由于导致耳鸣的病因很多，具体的病理生理机制尚未形成共识，而且耳鸣的类型、侧边、发病时长、听力下降等因素对治疗效果的影响尚不明确，仍需更多的实验与研究。虽然有较多研究表明多元复合声及TDCS对慢性耳鸣有一定的疗效，但不同研究的治疗方参数差别较大，没有一个最优的方案。而且多种因素都会对耳鸣的治疗效果产生一定的影响，不同研究分析的影响因素也不相同，其中所用的试验设计、治疗声类型、电刺激仪治疗参数和用于评估疗效的量表、分析方法都不尽相同，所以如何对该治疗方案进行规范化还需要我们进一步的探讨和研究。

NOTES

^*通讯作者。