1. 引言
肿瘤相关性抑郁(Cancer-related Depression, CRD)是在肿瘤诊治过程中出现的病理性抑郁症状或状态，主要临床表现有情绪低落、精力下降、兴趣减退、自我认知过低甚至出现自杀倾向[1]。有研究显示[2]，肿瘤患者的抑郁发病率约为正常人群的4倍，且焦虑和抑郁状态的患者有较高的癌症特异性死亡率，且癌症存活率更低。目前西医对CRD的治疗主要是应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor, NDRI)等药物，但英国一项数据研究显示[3]，与使用过5-羟色胺再摄取抑制剂的黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结直肠癌患者相比，持续使用SSRIs的患者生存率较低。并且SSRIs服用后易出现恶心、呕吐等胃肠道反应。SNRIs除了SSRIs类似的不良反应外，还存在血压升高、心率加快、口干、多汗和便秘等不良反应；NDRI类代表药物安非他酮则是存在头疼、震颤和惊厥风险[4]。中医学认为CRD属于“郁证”范畴，情志不畅导致人体气机郁滞，表现为心情抑郁、喜悲伤欲哭、胸胁胀闷不舒等，这与CRD的临床表现一致。
2. 玄府理论来源及发展
“玄府”一词最早见于《黄帝内经》：“所谓玄府者，汗孔也”。此时的玄府单指汗孔。金元四大家之一的刘完素拓展并延申了玄府的意义并创立玄府理论，《素问玄机原病式·六气为病》曰：“玄府者，谓玄微府也。然玄府者，无物不有，人之脏腑皮毛，肌肉筋膜，骨髓爪牙，至于世之万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也[5]”。认为玄府是存在于世间万物上的细微孔窍，人体脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙上亦有，是人体升降出入的门户。《素问玄机原病式》中还提到：“人之眼、耳、鼻、舌、身、意、神识，能为用者，皆由升降出入之通利也；有所闭塞者，不能为用也……玄府闭密而致气液、血脉、荣卫、精神不能升降出入[5]”，故玄府郁闭为百病之根，开通玄府则为治病之纲。
3. 肿瘤相关性抑郁的中医认识
中医将肿瘤相关性抑郁归属于“郁证”范畴，一方面癌毒侵入人体产生痰凝、血瘀等有形实邪阻碍气机运行，气机阻滞则宣泄失调，情志失常；另一方面《灵枢·本神》曰：“忧愁者，气闭塞而不行”、《景岳全书·郁证》记载：“情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”患者“谈癌色变”的恐惧心理和长时间的治疗周期让患者的心理和生理长久处在压抑状态，容易产生忧思、焦虑等负面情绪，思则气结，气结易生痰，痰邪又容易阻碍气机运行，最终导致痰气互结，阻碍气机的正常运行，使水谷精微不得正常输布，清窍失养，神机失用[6]。《本草纲目》曰“脑为元神之府[7]”。故凡情志病神机失用者，病位在脑。脑玄府阖而不开，则阴阳失衡，脑神失用，情志失畅，发为抑郁[8]。在治疗上，多以疏肝、化痰、补益心脾为主，并可联合针灸、穴位贴敷等中医综合治疗。
4. 玄府郁闭是肿瘤相关性抑郁的主要病机
4.1. 气机阻滞，神机失用，玄府郁闭
玄府至微至小，遍布全身，万物皆有，随气机的升降出入发挥作用，是神机运转的门户[9]。玄府以开阖为贵，若开阖通利正常，则神机运转有度，精神和平，动作协调，表情自然等；若开阖通利不足，气液流通不及，则神机运转低下，表现为机能减弱、兴奋不足的一派征象，如动作不能、感觉丧失或减弱、意识模糊或丧失、神志异常等[10]。《素问玄机原病式·六气为病》曰“郁，怫郁也，结滞壅塞，而气不通畅[5]”，肿瘤产生的瘀血、痰湿等有形病理产物阻塞玄府，气血凝滞于局部，气机不畅，郁结于内，导致玄府开阖通利不及，神机运转迟滞，脑神失于充养，引起精神及躯体功能活动减弱，出现精神不振、淡漠等抑郁表现[11]。
4.2. 脏腑亏虚，神失所养，玄府郁闭
《医学纲目·目疾门》曰“虚则玄府无以出入升降而昏”[12]。认为玄府可因虚而致闭。《素问·脉解篇》云：“所谓欲独闭户牖而处者，阴阳相薄也，阳尽而阴盛，故欲独闭户牖而居”[13]，肿瘤患者长期受癌邪攻伐，机体正气不足、脏腑之气亏虚，加之化疗药物多为寒毒之物，阴阳交争，机体阳气损耗更甚，阴盛阳衰，精、气、血、津液皆亏损，无法上荣于脑，神失所养，累及玄府，玄府失于濡养，故衰退萎闭[14]，机体兴奋、推动作用下降，出现情绪低落、气短懒言、倦怠乏力等情况。
5. 治则治法
5.1. 行气开玄
凡气机阻滞者，当以行气为先。此类患者多以精神抑郁、胸闷善太息、胁肋胀痛等为主要症状。可选用柴胡疏肝散、逍遥散等方调畅气机，使玄府的开阖功能恢复、气血津液正常运行，神机得以正常运转。现代药理学研究发现[15]柴胡疏肝散中柴胡疏肝散能够提高肝郁大鼠血清一氧化氮水平，进而增加大脑5-羟色胺的表达。有学者[16]建立抑郁大鼠模型，发现大鼠海马区域甲肾上腺素、多巴胺的含量均有不同程度降低，经治疗后，甲肾上腺素、多巴胺水平显著升高，这表明柴胡疏肝散具有纠正神经递质表达异常的作用。中医认为柴胡疏肝散中的君药柴胡调达肝气疏肝解郁；香附、川芎合用为臣，既助柴胡疏肝，又兼行气活血之效；陈皮、枳实理气，芍药、甘草柔肝，共用为佐，诸药合用，共奏疏肝行气、活血止痛之效。
逍遥散中的柴胡能调达肝气，薄荷疏散郁遏之气，可助柴胡疏肝解郁；再配伍当归、白芍养血柔肝，加以白术、茯苓健脾去湿，使运化有权，全方气血兼顾，使玄府得通。
5.2. 补虚开玄
长期放化疗患者，脏腑之气皆虚，患者多见为面色无华、气短懒言、倦怠乏力、思维迟缓等。在治疗时当补益正气。脾为后天之本、气血生化之源，肿瘤患者脾阳受损，日久则清阳不升，不能濡养脑窍，致使脑玄府郁闭。《内外伤辨惑论》曰“脾胃虚则怠惰嗜卧，四肢不收，……不嗜食，食不消……，乃阳气不伸故也。”可用升阳益胃汤等补气升阳，开通玄府[17]。升阳益胃汤为六君子汤加黄芪、柴胡、独活、羌活、防风、白芍、泽泻、黄连而成，补中有散，发中有收，使气足阳升，玄府得开。王明杰[18]认为应用补虚开玄法时要注意补益养玄，开玄祛邪、助补，运用时并非补虚与开玄并重，而是注重于开通玄府，恢复玄府开阖之能，使得精气血津液畅通，病情自愈。
6. 风药在开通玄府中的应用
风药是临床上常用的治疗抑郁症的药物，其具有开通玄府作用。吴巍[19]认为风药具有辛散、走窜，具有宣通玄府的作用，能疏通气滞血瘀痰浊等瘀阻而调畅脉道，使气血津液通调，神机运转自如。王明杰[20]认为玄府闭郁、神机不遂是抑郁症的基本病机，并自拟疏风开郁方治疗抑郁症，通利郁滞受阻的玄府、畅达运化失司的神机，表里兼顾，达到治疗抑郁症的目的。于斌等[8]通过分析总结脑玄府与神经血管单元相关性，认为神经血管单元与脑玄府具有极大相似性，认为脑玄府郁闭为抑郁症的核心病机，在治疗中要发挥风药、芳香开窍药升散的特性，以“通”为要。钱越等[21]分析了玄府和水蛋白通道在结构和功能上的相似性，探讨抑郁症的病因病机，认为治疗上可通过运用以风药为代表的方药，开通玄府、调整水蛋白通道功能。陈琳等[11]将风药走窜通行之功与玄府开阖相结合，从“风药通玄”角度论治郁病，认为风邪侵袭为发病之起始，玄府开阖不及则见萎靡迟缓之郁、呆、痴，而风药具有升、散、动、窜之性，在宣畅气机的基础之上，能够推动血液运行，使血脉通利。同时风药能升发阳气，如升麻、防风之类，能够升发清阳于上，在宣畅气机、通利血脉的基础之上，可以助玄府，开其郁闭，复其通利。
7. 典型医案
患者，男，58岁，2024年3月20日初诊，直肠恶性肿瘤术后10月余，术后奥沙利铂联合卡培他滨化疗8个周期，家属代诉化疗3个周期后患者开始出现情绪低落，后症状持续加重，不欲与人交谈，在外院诊断为抑郁症，服抗抑郁药效果不明显。就诊时证见：表情忧郁，情绪低落，不欲言语，家属代诉其头晕胸闷，畏寒，不思饮食，多寐，时有大便稀溏。舌质淡、苔白腻，脉细滑。西医诊断为肿瘤相关性抑郁，中医诊断为郁证，辩证为肝郁脾虚，治以疏肝健脾，兼加风药以通阳开玄，处方予：醋柴胡20 g，香附10 g，白芍15 g，白术15 g，陈皮20 g，法半夏15 g，茯苓20 g，合欢皮15ｇ，麻黄15 g，桂枝15 g，细辛6 g，炙甘草6 g，生姜10 g。7剂，水煎服，每日1剂，每日3次，饭后温服。
2024年3月29日二诊：患者自觉情绪改善，头晕胸闷减轻，无明显畏寒，饮食改善，自觉乏力，二便调。在上方基础上加用黄芪20 g，党参15 g，继服7剂；2024年4月8日三诊：患者全程自诉病情，情绪明显好转。
按语：本案为直肠恶性肿瘤术后化疗患者，多次化疗损失机体阳气，阳不化气，玄府失于濡养，衰退郁闭，玄府气液宣通失常，机体兴奋、推动作用下降故见情绪低落、不欲言语；玄府郁闭，气闭阳郁，机体温煦作用下降，故见畏寒、大便稀溏；舌质淡、苔白腻，脉细滑，辨证为肝郁脾虚，治疗以疏肝健脾，兼加风药以通阳开玄。
8. 小结
肿瘤相关性抑郁严重影响肿瘤患者心理健康，甚至有些患者会产生放弃治疗的想法，严重影响病人生存期，中医在治疗抑郁症上有独特的优势及特点，笔者认为中医为CRD的治疗提供了一种新的想法，其关键病机在于玄府郁闭、神机失用，以开通玄府、畅达神机为治疗原则，临床效果俱佳，值得深入研究，但目前关于玄府理论与恶性肿瘤相关性抑郁的研究尚有待深入探讨，因此本文所提及的观点和治法有待进一步研究加以佐证。