朝藿定A药理学研究进展

Study Advances in Pharmacology of Epimedin A

摘要: 淫羊藿为我国传统常用中药，朝藿定A是淫羊藿的主要成分之一。目前研究显示具有抗骨质疏松、抗炎、抗氧化、抗菌、抗阿尔茨海默病、神经保护等药理活性。本文结合文献对朝藿定A的药理学活性作用进行综述，为该化合物的基础研究及临床应用提供借鉴。

Abstract: Epimedium is a traditional Chinese medicine commonly used in China, and Epimedin A is one of the main components of Epimedium. Current studies have shown that it has pharmacological activities such as anti-osteoporosis, anti-inflammatory, antioxidant, antibacterial, anti-Alzheimer’s and neuroprotection. This article reviews the pharmacological activity of Epimedin A based on the literature, and provides a reference for the basic research and clinical application of Epimedin A.

1. 引言

《中国药典》(2020版)收录的淫羊藿为小檗科植物淫羊藿(Epimedium brevicornu Maxim)、箭叶淫羊藿(Epimedium sagittatum Maxim)、柔毛淫羊藿(Epimedium pubescens Maxim)或朝鲜淫羊藿(Epimedium koreanum Nakai)的干燥叶。这类植物性温而味辛、甘，归肝、肾经，功效为补肾阳，强筋骨，祛风湿。主要化学成分有黄酮、木脂素、生物碱、挥发油等[1]，特别是朝藿定A是淫羊藿的主要活性成分，也是药材中含量占比较高的黄酮类化合物，朝藿定类化合物是淫羊藿黄酮类化合物如淫羊藿苷等经过进一步结构修饰的结果，朝藿定A是淫羊藿苷C3位鼠李糖基上再连接1个葡萄糖而形成[2]。本文对朝藿定A的药理学活性现有研究进行了回顾性总结，为朝藿定A的进一步研究开发和利用提供参考。

概述：淫羊藿中朝藿定A又叫淫羊藿定A，为淡黄色粉末结晶，分子式为：C39H50O19，结构式见图1，在标准室温环境中此种化合物保持较好的稳定性。利用现代先进的植物化学分离的手段如膜分离、超声提取、固相萃取、超临界流体提取、大孔吸附树脂、聚酰胺树脂、离子交换树脂以及自动纯化系统等方法，可以高效率地分离出朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等有效组分来进行深入研究[3]。

Figure 1. Epimedin A molecular structural formula

图1. 朝藿定A分子结构式

2. 药理作用

2.1. 抗骨质疏松的作用

朝藿定A对骨质疏松有一定作用。Ying Liu等[4]利用TGG/EA复合药物作为的控释系统，该系统有效和持续地释放朝藿定A，其能显著促进MC3T3-E1细胞增殖、碱性磷酸酶活性和钙结节形成，以及成骨相关蛋白的表达。此外，高浓度的朝藿定A药物能有效提高去势小鼠的骨强度，并显著改善骨的显微结构，起到抗骨质疏松的作用。在青春期达到峰值骨量被认为是预防成年期骨质疏松症的基础。Hui-Rong Xi等[5]应用TFE (淫羊藿素提取物)低剂量、中剂或高剂量胃内给药于一个月大的Wistar大鼠，结果发现中、高剂量(200 mg, 400 mg) TFE给药两个月显著增加了全身、股骨和椎骨的骨密度，并改善了骨的力学和微结构特性。血清生化结果和骨形成调节基因(Runx-2、OSX和BMP-2)表达水平提升强。TFE给药增加骨形成，通过激活体内AC10/cAMP/PKA/CREB途径促进该作用，但对骨吸收没有影响[6]。中医认为脊髓包裹在骨骼中，而脊髓本身是大脑的延伸，大脑和脊髓在骨骼调节中都起着重要作用，有研究表明，大脑和脊髓可以通过调节多种神经递质来影响骨代谢[7]，Hengrui Liu等[8]采用卵巢切除的大鼠用作骨质疏松症模型，发现淫羊藿水提取物包含朝藿，其治疗可防止骨矿物质流失，并减少与骨质疏松症相关的股骨强度下降，显著增加骨组织中的某些神经肽表达，并降低其他神经肽的蛋白水平，推断朝藿通过与参与调节多种神经肽信号传导途径抗骨质疏松。刘颖等[9]以正常小鼠骨髓单核细胞诱导形成的破骨细胞和去势诱导的骨质疏松雄性小鼠为模型，发现朝藿定Ａ通过抑制破骨细胞的形成和分化，以及减少酸性磷酸酶的分泌，从而抑制骨吸收，改善骨质疏松状态。同样，朝藿定A还可改善骨质疏松模型小鼠的骨微结构和血清骨转换标志物含量，都印证了其对抗骨质疏松的潜力[10]。

2.2. 抗炎作用

Mohamed F. Balaha等[11]采用DNFB诱导的小鼠过敏性接触性皮炎模型中，朝藿定A显著抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生，此外，朝藿定A还通过抑制NLRP3炎症小体和caspase-8介导的凋亡通路，进一步减弱了炎症反应，缓解皮炎症状[12]。Junfeng Li等[13]指出朝藿定A可能通过抑制导致炎症的酶活化，如金属蛋白酶，起到抗炎作用。Reihane Ziadlou等[14]筛选了34种中药化合物对人骨关节炎(OA)软骨细胞的潜在合成代谢和抗炎作用，其中发现朝藿定A主要通过抑制包括肿瘤坏死因子(TNF-α)等促炎症细胞因子发挥抗炎作用，朝藿定A能够干扰这些细胞因子的信号传导路径，从而减轻炎症反应的程度和持续时间，发挥其抗炎作用。

2.3. 抗氧化作用

Juan Xia等[15]发现朝藿定A增加抗氧化酶的活性，减少ROS的产生，从而缓解氧化应激对肠道的损伤，起到抗氧化作用。Lin Li等[16]在快速衰老的小鼠模型中，给小鼠口服含有朝藿定A的八字补肾液，衰老小鼠血清TAC (总抗氧化能力)和GSH/GSSG (氧化型谷胱甘肽)水平分别下降约38%和约69%，血清MDA (丙二醛)和8-OH-dG (8-羧基脱氧鸟苷)水平分别上升约47%和约1.8倍(p < 0.05)。含有朝藿定A的八字补肾液可能通过上调衰老小鼠血清TAC水平和GSH/GSSG比值，以及下调血清MDA和8-OH-dG水平来恢复氧化还原稳态，发挥抗氧化作用。

2.4. 抗菌作用

淫羊藿主要成分为异戊烯基黄酮醇、朝藿定A、B、C、淫羊藿苷、矢状皂苷A、保火皂苷I，所有这些化合物都在8号位置有一个异戊烯基，在7-O位置有一个葡萄糖基，在3-O位置有一个不同的糖基[17]，所有这类物质均在第8位上带有一个异戊二烯基团，在7位的氧上结合有一个葡萄糖基团，而在第3位的氧上则连有一种各异的糖根。这样的异戊二烯基团的衍生物使得这些天然产物的亲水性下降，进而提升了它们与细胞膜的结合能力，从而强化了其杀菌效力。Jiaqi Zhang等[18]以肉鸡为模型动物，淫羊藿总黄酮改变了盲肠微生物群的组成，增加了有益菌的相对丰度，减少了有害菌的相对丰度。结合使用超高效液相色谱–四极杆飞行时间质谱(UHPLC-Q-TOF/MS)和超高效液相色谱–三重四极杆质谱(UHPLC-QqQ-MS/MS)技术对淫羊藿总黄酮的主要成分进行了分析，确定淫羊藿总黄酮的主要成分为异戊烯基黄酮醇类化合物(淫藿定A、B、C)和淫羊藿苷。因此推定朝藿定A具有一定的抗菌特性。

2.5. 抗阿尔茨海默病

宋剑等[19]采用D-半乳糖致脑老化、东莨菪碱致记忆障碍及结扎双侧颈动脉致脑缺血3种小鼠药理模型，结果发现箭叶淫羊藿总黄酮对抗老年痴呆有积极作用，尤其是总黄酮主要成分淫羊藿苷、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C等。因此推测淫藿定A可能具有类似作用，然而目前淫羊藿抗老年痴呆的研究文献报道较少，具体机制仍需进一步挖掘。

2.6. 雌激素样作用

叶喜阳等[20]课题组前期发现淫羊藿黄酮(含有朝藿定A)具有与雌二醇相似的分子结构式，这类植物源性激素能有效缓解因药物性去卵巢后导致的雌激素含量降低带来的更年期相关不适，它能根据体内雌激素浓度变化而作出相应调节，当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性；反之，当体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。

2.7. 神经保护作用

李英等[21]发现淫羊藿中的不同部位及单体化合物对Aβ_(25-35)诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤具有保护作用。其中，二氯甲烷与甲醇以5:1的比例制成的提取物表现出最好的保护效能，其次是30%乙醇部位、50%乙醇部位。同时单体化合物如山柰酚-3-O-[α-L-鼠李糖基(1→6)-β-D-半乳糖苷]-7-O-α-L-鼠李糖苷、淫羊藿苷、朝藿定A和朝藿定B也对神经细胞损伤具有明显保护作用。神经保护作用机制可能与PI3K/Akt及MEK/MRK信号途径的激活，JNK/p38信号通路的抑制有关。这些结果为神经保护药物的研究和开发提供了更多思路和方向。

3. 毒性作用

Rongling Zhong等[22]在斑马鱼上评估了淫羊藿黄酮类化合物的代谢和毒性，毒性顺序为SC、SB > EC、SA > BI、淫羊藿苷、EA、EB。淫羊藿最常见的副作用是肝损伤，一些化合物如朝藿定A和淫羊藿苷在暴露后完全被转化为羊藿苷I，加重了朝藿定A毒性。因此，提高淫羊藿疗效和降低毒性的最佳途径是合理配伍。

4. 4种淫羊藿黄酮苷类主要成分比较

史阔豪等[2]通过抑菌圈实验发现，对于大肠杆菌的抑菌作用，朝藿定A和淫羊藿苷的抑菌圈的直径大于10 mm而小于15 mm，达到了中等敏感水平；对于金黄色葡萄球菌的抑菌作用，朝藿定A和淫羊藿苷的抑菌圈的直径大于10 mm而小于15 mm，也属于中等敏感，朝霍定A和淫羊藿苷都表现出较强的抑菌活性。利用紫外光–可见光谱光度法对自由基清除率进行评估时发现，各样本中淫羊藿苷的清除效果最佳，其次是朝藿定C，再次是朝藿定A，而朝藿定B的效用最低，此顺序正好与四种黄酮类化合物的抗氧化活性情况一致。CCK8法检测定不同淫羊藿黄酮苷对BEL-7402细胞存活率，朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C和淫羊藿苷均能够抑制BEL-7402细胞的增殖。随着药物浓度的增加，细胞存活率呈现下降的趋势，且抑制作用呈浓度依赖性，推测朝藿定A可能有潜在的抗肿瘤特性。

5. 结语

本文对朝藿定A的相关研究整理发现，朝藿定A在抗骨质疏松、抗炎、抗氧化、抗菌、抗阿尔茨海默病、神经保护等方面都展现了良好的药理学活性，自身毒性较弱，但完全暴露会转化为毒性更强的宝藿苷I，合理配伍更为重要。在查找文献中发现大量文献集中对淫羊藿研究，而对淫藿定A等单体药理学研究不多，后续仍需进行更多更深入研究，为临床应用提供基础。

基金项目

西安市卫生健康委员会面上培育项目(2024ms01)；中共西安市委组织部西安市英才计划(XAYC210066)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。