恒古骨伤愈合剂治疗骨疾病的研究进展

Research Progress of Osteoking on Bone Diseases

摘要: 恒古骨伤愈合剂(Osteoking)是一种云南彝族传统复方民族药物，临床研究表明Osteoking在骨疾病治疗方面有积极效果。本文讨论了现有Osteoking治疗骨疾病的药理机制，包括骨质疏松、股骨头坏死、膝骨关节炎和腰椎间盘突出症等骨疾病。通过查阅Osteoking治疗骨疾病的中、英文文献，论述Osteoking治疗以上骨疾病的临床研究进展，旨在为临床应用Osteoking治疗骨疾病提供理论参考。

Abstract: Osteoking is a kind of traditional compound medicine of Yi nationality in Yunnan province. Clinical research shows that Osteoking has positive effect in the treatment of bone diseases. The pharmacological mechanism of Osteoking in the treatment of bone diseases, including osteoporosis, osteonecrosis of the femoral head, osteoarthritis of the knee and protrusion of the lumbar intervertebral disc, was discussed. By reviewing the Chinese and English literatures of Osteoking in the treatment of bone diseases, this paper discusses the clinical research progress of Osteoking in the treatment of the above bone diseases in order to provide theoretical reference for the clinical application of Osteoking in the treatment of bone diseases.

1. 引言

恒古骨伤愈合剂(Osteoking, OK)是根据中国传统中医药理论和彝族传统药方治疗骨伤的棕褐色液体制剂民族药物，主要成分包括黄芪、人参、红花、三七、杜仲、鳖甲、陈皮、钻地风、洋金花等。传统中医理论认为Osteoking主要成分中的黄芪、人参，补气行气；红花、三七，活血祛瘀，使瘀血去而新血生；杜仲，补肝肾、壮筋骨；鳖甲滋阴填隨；陈皮，行气健脾，燥湿化痰；钻地风，舒筋活络；洋金花又称曼陀罗花，其提取物可用于麻醉制剂，可祛风除湿，解痉止痛。以上诸药合用，共行补肝肾、益精血、健脾益气、活血祛瘀、舒筋止痛之效[1]。总之，恒古骨伤愈合剂的主要中药药理成分联用可达化瘀止痛之效，全方配伍严谨，攻补兼施，可通过提高自身免疫力、强筋健骨以及增强肌肉力量，抵抗外邪侵袭，达到治疗骨折等疾病的效果，减少骨疾病的复发。临床上，Osteoking主要用于治疗新鲜骨折及陈旧骨折、股骨头坏死、骨关节病、腰椎间盘突出、腰损伤等[2]-[4]。

Osteoking作为云南彝族传统复方中药，在骨疾病的临床治疗中，Osteoking能够促进骨痴形成，改善微循环，清除骨折代谢产物和血凝块，缓解机体炎性水平，是治疗骨疾病的优选方案，Osteoking在治疗骨疾病的临床应用上具有广阔前景[5]。本文讨论了Osteoking治疗相关骨疾病的药理机制和临床研究进展，旨在为临床应用Osteoking治疗骨疾病提供理论参考。

2. Osteoking治疗骨质疏松的研究进展

骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是一类以骨量减少、骨微结构损坏，致使脆性骨折风险增加为特征的全身骨骼疾病[6]，其主要的临床症状有疼痛、脊柱变形、骨折等[7]。OP存在患者众多、发病率高、死亡率高但知晓率低的情况，且由于老年化社会的提前到来，OP已成为一个严重的全球性公众健康问题，并对社会经济造成了巨大负担[8]。目前用于预防和治疗OP的药物治疗包括甲状旁腺激素(促进成骨细胞增殖)、双膦酸盐(抑制破骨细胞分化)、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素等[9] [10]。

王素彬等研究发现，用Osteoking灌胃治疗OP骨折兔模型24周后，治疗组全身骨密度提高，血清中Dickkopf-1蛋白的水平降低[11]。Osteoking能够减少Wnt/β-catenin信号通路的抑制，表现出促进成骨细胞的增殖、分化及矿化作用。转化生长因子β (Transformation growth factor-β, TGF-β)最初在诱导大鼠成纤维细胞增殖实验中获得，是细胞增殖与分化的重要调节因子[12] [13]。当机体酸碱度或温度发生变化时，TGF-b可激活其不具有生物活性的前体蛋白转化为具有多功效性的同源二聚体，从而参与骨代谢刺激骨形成[14]。郑红等复制大鼠OP模型，分离、培养BMSCs，并用不同质量浓度的Osteoking处理BMSCs，之后检测细胞增殖率、细胞骨形成标志物OC (骨γ-羧谷氨酸蛋白)、PINP (氨基端前肽)和BALP (血清骨碱性磷酸酶)的含量、转化生长因子TGF-β的mRNA表达水平、TGF-β、p-Smad2/3及Smad2/3的蛋白表达水平[15]；Osteoking可以通过激活TGF-β/Smad信号通路促进成骨细胞增殖，治疗绝经后OP。研究证明Osteoking可有效促进去势动物BMSCs、成骨细胞增殖、成骨物质形成、提高骨密度等，可通过调节TGF-β/BMP-7、TGF-β/Smad、PI3K/AKT/GSK-3β等信号通路起到改善OP的作用[16]-[18]。

3. Osteoking治疗股骨头坏死的研究进展

股骨头坏死(Osteonecrosis of the femoral head, ONFH)，又称股骨头缺血性坏死，本病基本病理改变是由于股骨头内微循环障碍、成骨细胞和破骨细胞平衡失调，后逐渐出现软骨下骨质破坏，最终导致股骨头畸形和髋关节功能障碍[19]。目前治疗ONFH的药物大致有三类：(1) 双磷酸盐类药物，其药理作用表现在通过对骨细胞活性、数量作用影响，使成骨与破骨骨头坏死病理变化延缓[20]；该类药物不良反应率一般较低，但高剂量使用这类药物会抑制骨周转率，可能导致颌骨坏死和股骨不典型骨折的发生[21]。(2) 降脂类药物，该类药物降脂的同时预防缺血性股骨头坏死，并转化为骨髓间充质干细胞(BMSCs)，达到分化骨干细胞的效果[22]，在治疗激素性股骨头坏死的过程中，对患者使用他汀类药物治疗，能够很好的控制患者的血脂含量，改善骨代谢，加速股骨头坏死部位的组织修复，具有较好的临床治疗效果[23]。(3) 血管微循环改善类药物，该类药物主要用于微循环改善以及血管再生快速修复股骨头坏死细胞[24]，但该类药物毒副作用明显，比较突出的是肌肉酸痛副作用明显。

赵宏斌等研究发现，小剂量大肠杆菌内毒素加甲基强的松龙制作的兔ONFH模型中，股骨头内BMP-2 (重组人骨形态发生蛋白2)、CBFα1 (核心结合因子1)和VEGF (血管内皮生长因子)基因的表达受抑制，而Osteoking可促进坏死股骨头内源性BMP-2、CBFα1和VEGF基因的表达[25] [26]。胡敏等研究表明，Osteoking可有效促进早期激素性ONFH兔模型坏死股骨头的修复，减轻骨细胞受损程度，提高骨小梁密度，降低空骨陷窝比率，减少骨坏死面积和髓腔内脂肪细胞数量以及骨细胞变性、骨髓腔出血和狭窄程度等[27] [28]。于海峰等采用Osteoking隔日口服治疗ONFH患者，观察其髋关节疼痛和功能改善情况、X线、CT的变化及总体疗效。结果显示患者经过4~8个月的治疗，治愈率达74.6%，总有效率达93.4% [29]。总之，这些实验研究表明，Osteoking可有效促进坏死股骨头内源性BMP-2、CBFα1和VEGF基因的表达，及早期激素性ONFH兔模型坏死股骨头的修复，减轻骨细胞受损程度，提高骨小梁密度，提高ONFH的治愈率。

4. Osteoking治疗膝骨关节炎(KOA)的研究进展

膝骨关节炎(Knee osteoarthritis, KOA)，是一种由膝关节软骨病变、骨质增生所导致的疾病，临床主要表现为关节僵硬、活动不便和疼痛难忍等[30]。KOA多发于中老年群体，在发病早期，膝骨关节炎的症状较为隐匿，一旦发病，疼痛难忍。如果不能有效地处理症状，患者通常会面临手术干预或关节疼痛、无力和功能丧失的负担[31]-[36]。目前，KOA的临床治疗以药物治疗和手术治疗为主，药物治疗推荐KOA早、中期治疗使用局部或口服非甾体消炎药(Non-steroidal anti-inflammatory, NSAID)，但使用NSAID会增加心血管疾病风险；手术治疗仅适用于KOA终末期保守治疗已无明显效果的情况。因此，传统中医药等补充和替代医学成为行之有效的KOA治疗方法[37]。

徐涛涛等将138例KOA患者随机分为2组，对照组口服塞来昔布胶囊，治疗组给予Osteoking，治疗6周后评定临床疗效，并记录治疗过程中不良反应情况[38]。研究发现，Osteoking治疗组不良反应发生率较对照组降低，并且血常规、肝肾功能及尿常规结果显示两组患者在治疗前至治疗后6周时以上指标均未见明显异常，且较治疗前无明显波动。实验得出结论，Osteoking具有活血益气、补益肝肾的作用，临床上可缓解KOA患者膝关节疼痛、僵硬症状，改善膝关节功能，其疗效优于口服塞来昔布胶囊，且不良反应相对较少，值得临床推广应用。谭学松等将60例KOA患者随机分为Osteoking组及对照组，对照组口服盐酸氨基葡萄片辅以股四头肌锻炼；Osteoking组患者口服Osteoking，辅以股四头肌锻炼，两组都治疗3个月后评价治疗效果[39]。实验发现Osteoking辅以股四头肌锻炼，可以明显缓解膝关节疼痛，增强膝关节稳定性，恢复关节功能，且患者依从性及满意度更高。谢斌等研究发现Osteoking联合TDP治疗气滞血瘀型KOA的临床疗效显著，从主客观两方面均可改善膝关节疼痛和功能，并可改善中医证候量化指标，降低炎症反应，安全性高[40]。

5. Osteoking治疗腰椎间盘突出症的研究进展

腰椎间盘突出症(Lumbar disc herniation, LDH)是在椎间盘退变，髓核脱水的基础上，在外界作用的刺激下，椎间盘内外压力失衡，髓核破裂并从纤维环突出，椎间盘间隙变小进而使得神经根受到卡压，从而产生下腰部疼痛或者下肢放射性疼痛的症状，最为严重的症状是因马尾神经核受损导致大小便失禁和神经功能损害[41]。目前，针对该病主要的治疗方式可分为保守型与非保守型：保守治疗包括口服西药、中医药内治外治、牵引、针灸、推拿、穴位注射、物理疗法、综合疗法等[42]，非保守治疗包括传统手术、微创手术、腰椎间盘置换术等，具有创伤大、恢复慢、费用高、并发症多等缺点。

中医认为出现该疾病的主要原因在于肝肾亏损、气血衰弱，临床上对该疾病患者采用Osteoking治疗，Osteoking主要成分人参、红花、三七及杜仲等功效能够改善患者血液微循环，使其自身毛细血管通透性得以增加，对局部代谢物加以清除，使得组织损伤得以修复，在一定程度上起到消肿止痛的作用，最终的治疗效果较好[43]。

赵宏斌给37例LDH患者口服Osteoking以评价治疗LDH的疗效，结果显示优良率达86.5%，实验结论为Osteoking治疗LDH长期疗效满意[3]。叶子丰等将93例LDH患者随机分为联合组、透药组、口服组。联合组采取口服Osteoking联合定向透药Osteoking治疗，透药组采取定向透药Osteoking治疗，口服组采取口服Osteoking治疗。结果显示，口服加透药Osteoking可有效缓解LDH患者腰部肌肉疼痛、活动障碍等临床症状，有效降低LDH患者疼痛程度，缓解LDH活动受限症状，疗效显著[44]。其主要机理便是口服Osteoking可使局部的炎症因子水平降低，抑制其免疫与炎症反应，改善周围血液循环从而解除腰部疼痛、下肢麻木等症状[45]。黄振星用Osteoking治疗后比较两组患者治疗前、疗程结束时的疼痛视觉模拟评分(VAS)评分、腰椎JOA评分、中医证候积分评分和临床疗效，实验结果提示Osteoking对瘀血阻络型LDH疗效显著，可以改善腰腿部刺痛、拒按、夜间加重等症状，短期内可以达到与甲钴胺片联合塞来昔布胶囊相似的效果，且服药期间未发生严重的不良反应和毒副作用，安全性比较高[46]。现代医学也证实，Osteoking具有促进血管再生、改善血液微循环、镇痛、抗炎等作用，可以通过改善腰腿部肌肉微循环血液流通障碍、降低血液黏度、增加血流速度和流量来治疗LDH的疼痛症状[47]。此外，Osteoking可以抑制TNF-α炎性因子产生而发挥良好的抗炎镇痛作用，通过提高患者的痛阈值来降低疼痛。

6. 结语

近年来，大量研究表明Osteoking对骨质疏松、股骨头坏死、骨关节病、腰椎间盘突出症等有积极疗效，现已成为临床防治骨关节疾病的重要传统中医复方药物之一。中医学认为这4种骨疾病的发病原因具有相似之处——肝肾亏损、气血衰弱。现代药理研究表明Osteoking组分中，三七具有活血、促进造血细胞生长、抗炎镇痛等作用；红花具有抗凝血、抗炎镇痛、抗氧化等作用；人参和黄芪补益正气以助于养血活血，化瘀止痛；杜仲、鳖甲补益肝肾、活血通络以推动气血运行，气血经络通畅，疼痛也自然消失。人参、黄芪、杜仲、鳖甲共为臣药可以加强三七、红花君药活血化瘀止痛之效。洋金花解痉止痛、钻地风祛风活血，佐助加强君臣药的止痛之效。Osteoking各个组分君臣相佐，促使骨疾病的瘀血得以疏散，气血得以通畅，则瘀血阻络解，刺痛自除[48] [49]。现代药理学也证明，恒古骨伤愈合剂可通过提高患者疼痛阈值，从而快速起到止痛作用；同时还可通过激活网状内皮系统、白细胞吞噬等功能，发挥抗炎作用[4]。

Osteoking临床治疗骨疾病的安全性较好，不良反应鲜有报道，但Osteoking治疗骨疾病的药理机制尚不十分明确，仍需进一步研究。本文讨论Osteoking治疗骨疾病的分子机制将有利于临床Osteoking治疗骨疾病的推广，为其应用提供科学依据。同时，本项目拟进一步开展多样本、多中心随机对照临床试验研究，为Osteoking的临床安全性、有效性提供循证依据，为Osteoking治疗骨疾病的临床用药提供参考依据。

基金项目

1) 云南省科技厅基础研究项目：经皮神经电刺激通过PI3K-AKT/MAPK信号通路改善踝关节扭伤的研究，项目号202101AU070258；

2) 云南省科技厅–昆明医科大学联合专项：甘草素通过TGF-b/MAPK信号通路改善骨质疏松的研究，项目号202201AY070001-008；

3) 云南省科技厅–昆明医科大学联合专项：E3泛素连接酶SYVN1降低细胞周期驱动蛋白KIF11表达在膝骨关节炎中的机制研究，项目号202401AY070001-091。

NOTES

^*通讯作者。