慢性骨髓炎的国内研究进展

Research Progress in Chronic Osteomyelitis in China

摘要: 目的：对国内外慢性骨髓炎(Chronic osteomyelitis, COM)临床诊断和治疗方法进行综述。方法：查阅有关国内外慢性骨髓炎的文献并且对其临床诊断和治疗方法进行归纳分类，最后进行展望。结果：目前慢性骨髓炎的诊疗已经取得了一定成果，诊断治疗慢性骨髓炎的技术趋于成熟，依托基础科学的发展，出现了多种诊疗技术，主要围绕如何合理应用抗生素、合理清除感染死骨及组织和弥补缺失组织三方面提升诊疗水平。结论：慢性骨髓炎的诊疗仍然需要投入更多的研究以提升普及目前的诊疗水平，减少致病菌感染，在诊断致病菌和感染区域上做到更准确，在治疗恢复上做到疗效更好，复感风险更低。

Abstract: Objective: To review the clinical diagnosis and treatment methods of chronic osteomyelitis (COM) in China. Methods: Literature on chronic osteomyelitis both domestically and internationally was reviewed, and its clinical diagnosis and treatment methods were summarized and classified. Finally, a prospect was made. Results: At present, certain achievements have been made in the diagnosis and treatment of chronic osteomyelitis. The techniques for diagnosing and treating chronic osteomyelitis are becoming more mature. Relying on the development of basic sciences, a variety of diagnostic and therapeutic techniques have emerged, mainly focusing on three aspects to improve the level of diagnosis and treatment: how to use antibiotics reasonably, how to remove infected necrotic bones and tissues properly, and how to compensate for missing tissues. Conclusion: More research is still needed for the diagnosis and treatment of chronic osteomyelitis to popularize the current level of diagnosis and treatment, reduce the infection of pathogenic bacteria, achieve more accurate diagnosis of pathogenic bacteria and infected areas, and ensure better therapeutic effects and lower risks of re-infection in the treatment and recovery process.

1. 引言

慢性骨髓炎(Chronic osteomyelitis, COM)是一种慢性骨及周围软组织坏死性疾病，其最主要的致病因素是骨与附近组织的直接感染，包括开放性骨损伤、血源性感染和未妥当处理的急性骨髓炎[1]。是由细菌经血液循环、开放性伤口或人工植入物表面侵入骨组织引起骨膜、骨质及骨髓的慢性炎症，其主要致病菌为金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，其主要症状[2]可表现为发热、贫血和虚弱等全身症状与患处的持续性疼痛、红肿和更严重窦道、脓液产生。该疾病治疗时间长，容易复发，消耗患者及其家庭巨大的时间成本和金钱成本，在临床上给医务工作者带来了极大的挑战，化昊天[3]等人认为目前用于诊断慢性骨髓炎的辅助检查和手段仍有漏洞，需要提升普及新的方法，尽早明确骨髓炎的诊断就能尽早进行外科干预，但是骨组织在感染之后仍因为清除死骨修复创面等处理工作复杂使该病相当棘手。

2. 慢性骨髓炎的诊断

慢性骨髓炎的诊断依赖于患者病史、症状、实验室检查和影像学检查等。发病部位压痛肿胀发热，产生窦道是大部分慢性骨髓炎患者的临床症状，黄金亮[4]等人对慢性骨髓炎患者的病因进行了统计整理，认为大部分慢性骨髓炎的患者有职业暴露问题，然而无论致病菌的来源途径或是人体的免疫问题，细菌侵入导致骨感染是所有慢性骨髓炎的核心，其中最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌。随着发病时间的增长，患者会发生病理性骨折，病变累及的关节会僵硬形变，增加治疗难度。彭冰[5]等人认为慢性骨髓炎患者在临床上并无特异性症状，单凭病人体征难以与其它疾病做鉴别。

2.1. 实验室检查

实验室检查除了三大常规外还包括白介素-6 (interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor, TNF-α)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)等，白细胞计数(white bill cell count, WBC)和上述炎症因子指标被认为是优于影像学检查和病史诊断的检查手段[1] [3]-[5]，彭笳宸[6]记录了84名骨髓炎患者的5项实验室检查结果，其中CPR的78.57%。赵文慧[7]等认为早期骨髓炎患者NLR、TNF-α和CRP三种指标对于金黄色葡萄球菌感染的慢性骨髓炎诊断具有较高指导价值。

2.2. 影像学检查

影像学检查根据不同的病程病情，有不同的有缺点。彭笳宸[6]观察记录的84名COM名患者的x片以软组织肿胀为主要表现，CT以骨质增生和破坏为主，MRI则多表现为骨髓水肿，而从三种影像片上看都能发现骨缺损。严重的骨髓炎患者X片显示其骨质严重破坏，可从CT和MRI找到水肿发炎的病理部位，但是早期并不能在影像学报告上发现其特异性病理结构。目前除了MRI、CT外，针对COM的影像学检查还包括三相骨闪烁显像(TPBS)、白细胞(WBC)闪烁显像、抗粒细胞抗体(AGA)闪烁显像、2-脱氧-2 [F]氟-d-葡萄糖正电子发射断层显像(FDG-PET)等。AGA闪烁显像联合上述其余检查方法在骨髓炎的影像学诊断上更为准确[8] [9]，但是由于技术和资金问题，并不在临床上广泛使用，但也有临床运用的案例，有研究[10]运用99mTc-MDP SPECT/CT更为精准地划分了感染区域，在术中更多地保护了的感染部位周围的健康骨组织。于雷[11]认为在骨髓炎早期时，可以通过CT平扫发现骨髓腔内气体、气液平面的细微改变和骨质破坏，更好地显示感染区域。忽略慢性骨髓炎患者的经济承担能力，MRI仍然临床上是优于CT和X线的影像学检查。

3. 慢性骨髓炎的治疗

骨髓炎的治疗主要包括早期应用抗生素控制感染，修复软组织损伤，严重患者去除死骨修复缺损[11]。

3.1. 抗生素的使用

使用抗生素控制感染是治疗慢性骨髓炎必备的一步。目前围术期的抗生素使用，临床上多在《抗菌药物临床应用指导原则》[12]的指导下进行用药。但根据患者窦道细菌培养来确定不同的致病菌指导抗生素用药并不一定准确[13]，这也是骨髓炎预后较差的因素之一。全身应用抗生素是治疗慢性骨髓炎的常见治疗方式，一般连续给药6周，但是无论口服还是静注，慢性骨髓炎患者也因为病程长，病情复杂很难达到理想的治疗效果。临床中，细菌会定植在骨膜及骨组织当中，形成细菌生物膜，可以让细菌逃过免疫系统的监视和抗生素的杀菌作用，使得骨髓的炎症持续存在或反复，并影响骨缺损的修复[14]。研究表明[15] [16]抗生素缓释系统负载药物用于患者局部感染的治疗效果远优于全身抗生素的使用，随着大量实验成功可以获得更好的高分子材料以作为抗生素载体，目前常用载体包括不可降解骨水泥、生物陶瓷、高分子聚合物、天然高分子材料和复合材料。这些材料各有利弊，可降解材料机械强度不够，难降解材料生物活性低，其中高分子聚集材料综合性能优于其它，但考虑到技术难度和经济成本，目前常见的填充物仍是骨水泥和生物陶瓷。除了抗生素缓释载体材料的优化之外。在笔者看来，目前可通过把负载抗生素的纳米缓释微球均匀填充到3D打印的三维多孔支架或水凝胶中，通过调节抗生素的释放速率，达到载体的控释浓度[17]。支架或水凝胶可以通过占据骨缺损处的死腔并增强成骨过程而修复骨缺损，而纳米微球系统可以递送具有可调节释放动力学的抗生素，这种双重功能的药物缓释载体最适合用于感染性骨缺损的修复。胡仲辉、蔡晓敏、缪徐建等[18]-[20]经过临床观察都认为局部病灶使用抗生素填充不仅能更好地填充骨质缺损，起到了支撑作用，还能做到精确给药，此技术在临床上已相对成熟，术后疗效受多方面因素。

3.2. 软组织修复

慢性骨髓炎患者感染部位可化脓，形成窦道，致使整个感染区域溃烂持续扩大，需清除感染溃烂的组织，补缺清除的软组织，在清除死骨之后亦需进行软组织的修复，预防病菌侵入更为复杂，目前的主要手段有皮瓣移植和VSD。皮瓣移植[21]-[23]十分考验临床外科术者的经验与能力，修复缺损组织的同时抑制感染需要对感染灶的范围有精确的把握，术后恢复移植部位的血液供应并消除或抑制感染扩大是关键。研究[10]显示利用99mTc-MDP SPECT/CT融合成像可以将骨组织清创范围划定在ISO 30%~40%，避免因过度清创，减少皮瓣移植对机体的二次损伤，也提高了皮瓣移植的成功率。临床上会使用加压打包缝合的方式加强皮瓣固定，CT成像有助于观察术后恢复情况。VSD [24] [25]全称负压封闭引流术，研究显示VSD有效减少了患者的愈合时间，降低患者痛苦，增强疗效，关键的是利用负压为创口换药，制造了相对封闭的空间，为创口的生长提供了环境，相对于传统换药，减少了二次感染的风险。对于老年患者而言，VSD并不是完全适用，主要问题包括老年人皮肤松弛容易导致负压空间漏气，术后有短暂4~7天的卧床期，容易导致褥疮栓塞。

3.3. 清除死骨并修复骨缺损

彻底清除死骨是治疗慢性骨髓炎的重要一环，清除死骨应该截骨至其横截面如健康骨组织一般有点状出血[26]，对髓腔内要进行充分的冲洗。目前常见的修复骨的常见操作[2]有扩创后开放植骨术、肌皮瓣移植术、骨诱导膜技术和牵张成骨技术。扩创后开放植骨术由Papineau首先提出，所以又将此法命名为Papineau技术，该方法为先清创扩创，彻底清除病变及坏死组织，可通过环形外固定架维持骨折端的稳定，维持肢体长度及力线，便于术后护理及功能锻炼，待创面生长肉芽组织，确认无感染后，开放植骨。研究[27]表明扩创开放植骨术在清理感染坏死病灶的确有效，配合VSD引流技术能更为高效地控制术中感染，因此Papineau技术多需与感染控制技术联合运用。相关研究[28]表示死骨的清除是为了更好地预防感染扩散，但扩创有概率扩大感染，配合骨水泥载抗生素填充可行，但仍需更多的研究去开发抗菌类药物的负载填充应用。骨诱导膜技术是修复长骨创伤性骨缺损的一项新技术，陈军、胡汉祥的研究[29] [30]表明了单一的骨膜诱导术相对开放植骨术在促进骨愈合方面更加具有优势。有研究认为[31]骨诱导膜术以分期治疗骨缺损为特点，因此治疗时间长，1~2月后需二次手术[31]不仅让患者付出了更多的时间和经济成本，且具有更高的感染风险。牵张成骨技术包含类别多，Ilizarov技术最为常见[32]。在外固定架的辅助下，在骨缺损的近端或远端截骨，并将游离骨段搬运至骨缺损处的方法。虽然此法相对于传统Papineau法不需要在抗生素和填充物的选择上作过多的考虑，但外固定架的使用限制了MRI这一检查手段，使得后期对病灶范围的判断变得困难，且继发性骨髓炎仍是此术后需考虑的问题[28]。

3.4. 中医治疗

骨髓炎一般归属于“附骨疽”的范畴，中医认为骨髓炎发病的原因较多[33]，主要是热毒注骨、创口毒盛和正虚邪侵，治疗慢性骨髓炎方剂多以补正驱邪，清热解毒为主[34]。《外科正宗》：“夫附骨疽者，乃阴寒入骨之病也，但人之气血生平壮实，虽遇寒冷邪不入骨。”临床初期起病多急骤，以寒战高热、口干溲赤，舌苔黄腻，脉滑数为主要表现，后期可见局部化脓溃烂[35]。骨髓炎的中医治疗以清热解毒、化湿和营、扶正祛邪为主[36]。在慢性骨髓炎初起期，多表现为热毒炽盛征象，以清热解毒为治疗大法，多采用五味消毒饮加减进行治疗，并合用具有祛腐生肌作用的方药进行治疗，以促进腐肉脱落、新肉生长，加速创面、窦道的愈合，苏建光[37]在常规治疗基础上联合加味五味消毒饮治疗慢性骨髓炎，结果表明五味消毒饮加味可加快患者康复进程、缩短抗生素应用时间。脓成期，临床上所形成的脓肿已穿破骨膜后进入软组织，多表现为病变局部红肿热痛，此期主要为毒瘀互结，以托毒透脓为主，常采用透脓散加减进行治疗，以托毒外出，以免毒邪扩散和内陷；溃脓期，脓液穿破皮肤渗出，很多患者常出现脓腔、窦道等表现，病程持续时间较长，气血亏虚，仅靠机体本身的修复能力来长肉收口则较为缓慢，史加全[38]认为应治以托里消毒。多采用托里消毒散、阳和汤加减，白海峰等[39]发现，阳和汤治疗创伤性骨髓炎可有效改善局部组织微循环，降低血清C反应蛋白、血沉水平，增强患者机体免疫能力，进而降低骨髓炎复发概率，使患者生活质量得到提高。恢复期，患者全身症状不明显，炎症反应基本消退，此期可以采用“煨脓生肌”的治法，可应用中药膏剂或散剂外用。随着科学的探究，中医药治疗COM也并非墨守成规，尕藏措[40]基于数据挖掘和网络药理学运用分子对接技术秦皮、寒水石等药物的消炎、改善骨代谢、促进骨细胞生成的原理。

4. 讨论

慢性骨髓炎作为一种感染为主的长病程疾病，对专科医生来说处理起来十分棘手，简单地说能够消除感染就能治愈慢性骨髓炎，但是从感染途径和感染的位置来说，病情就十分复杂，且不说开放创伤导致的骨质感染极难控制，如感染部位为脊柱椎体或是股骨大转子这些部位，原本血供极少的大转子难愈，椎体椎管内的脊髓易感染，周围组织化脓溃烂会严重危及患者生命。抗生素的出现确实在一定程度上降低了慢性骨髓炎的致死、致残率，但无论口服或静脉给药疗效均不理想，目前更多的研究聚集于抗生素载体，而3D打印技术可以精确控制载体的相互连接孔隙大小、几何形状和空间分布等，并能负载有效浓度的抗生素做到控制释放。结合3D打印技术建立材料–结构–功能一体化的复合抗生素缓释载体因仿真模拟细胞外基质微环境有望成为慢性骨髓炎治疗中新颖的研究方向。临床中期往往需要清除死骨，限制感染范围扩大，彻底手术清创后仍然是慢性骨髓炎治疗成功的重要途径[4]-[8]。中医治疗慢性骨髓炎有其特有的优势，临床中西医结合治疗慢性骨髓炎较纯西医治疗慢性骨髓炎更有优势，笔者认为在临床中可多推广中医治疗介入慢性骨髓炎，而无论保守或手术、西医或中医，临床治疗COM需要更精准、可靠的手段，目前针对COM的疗效还有待提高，需要依赖科技的发展，开创新的诊疗思路。