摘要: 早发性卵巢功能不全是指女性40岁之前出现的卵巢功能衰退，严重危害女性生育力。随着现代生活方式的转变，该病发病率逐年上升，且有年轻化趋势。益经汤是中医临床常用方剂，古往今来常用于治疗“年未老经水断”，即卵巢早衰。药理学研究表明，益经汤通过多靶点、多层面抑制卵巢炎症反应，激活卵巢细胞生长代谢，改善实验室指标，能有效缓解临床症状、提高卵巢功能。本文从中医和西医角度分别探讨益经汤的作用机制，总结益经汤治疗早发性卵巢功能不全的研究进展。
Abstract: Premature ovarian insufficiency refers to the decline of ovarian function in women before the age of 40, which seriously endangers female fertility. With the transformation of modern lifestyles, the incidence of this disease has been increasing year by year, and there is a trend of younger onset. Yijing Decoction is a commonly used traditional Chinese medicine formula, which has been used for treating “menstruation cessation before old age”, that is, premature ovarian failure, since ancient times. Pharmacological studies have shown that Yijing Decoction can effectively alleviate clinical symptoms and improve ovarian function by inhibiting ovarian inflammatory responses through multiple targets and multiple levels, activating the growth and metabolism of normal ovarian cells, and improving laboratory indicators. This article discusses the mechanism of action of Yijing Decoction from both traditional Chinese medicine and Western medicine perspectives and summarizes the research progress of Yijing Decoction in the treatment of premature ovarian insufficiency.
1. 引言
早发性卵巢功能不全( Premature Ovarian Insufficiency, POI)，又称卵巢早衰，特指女性40岁之前出现的卵巢功能衰退，临床表现为类绝经症状、促性腺激素水平升高，以及生育力降低甚至丧失[1]，以月经停闭(≥4个月)、促卵泡生成素(FSH) > 25 U/L (间隔 > 4周的2次检测)为主要诊断标准[2]。POI有原发与继发之分，包含卵巢储备功能减退(DOR)和卵巢早衰(POF)两种状态，研究表明其发病与遗传、自身免疫高度相关[3]。现如今，随着女性生活及工作压力的增大，加上不规律的饮食及作息，POI在年轻女性群体的发病率逐年升高，越来越多的女性饱受此病困扰，因此归纳治疗POI的研究进展意义重大。
目前西医治疗POI常规采用HRT (激素替代治疗)，即人为补充卵巢所分泌的以雌激素为主的雌孕激素过渡至平均绝经年龄，模拟卵巢正常功能，从而达到减少围绝经期症状、保护内膜的目的[4]，然因长期使用激素，可能对乳房、子宫内膜等造成一定刺激，需要定期复查乳腺彩超及妇科B超等，患者心理、经济负担重。中医药是一个巨大的宝库，讲究“同病异治，异病同治”，即若疾病病机相同，则治法也当相同，因此我们治疗“现代之病”可从“古病”治疗经验中寻找灵感。益经汤是治疗“年未老经水断”的经典方剂，在临床治疗中得到了良好的反馈，本文将对益经汤治疗POI的研究进展综述如下。
2. POI的中医认识
POI在传统医学中无确切对照病名，可根据其临床表现划分至“闭经”、“月经后期”、“血枯”等。到了清朝，傅青主写道：“女子七七天癸绝，有年未至七七而经水先断者”，后世医家根据此条文将“年未老经水断”与POI紧密联系起来。傅青主认为，肾气衰，加之心、肝、脾之气郁血阻，导致了此病的发生。经水出诸于肾，肾水之化有赖于心、肝、脾三脏。“使水位之下无土气以承之，则水滥灭火，肾气不能化；火位之下无水气以承之，则火炎铄金，肾气无所生；木位之下无金气以承之，则木妄破土，肾气无以成”。心在上位，心火降于肾，使肾水不寒，肾水上济于心，使心阳不亢，水火既济以达平衡。土克水，限制肾水泛滥而灭火，脾郁则克水不足，肾水犯上使火灭则肾水温化失常；肾水抵抗心火过旺，火炎铄金，金受害，则金水无以相生；中土脾胃为后天之本，肝木乘脾，则肾气化生不足。五脏相生相克如环无端，若心、肝、脾三者有一脏受郁，则经水都会因肾水失化出现停闭、量少，无以外泄。综上，大补肾水、散心脾郁为治疗此病之法。益经汤功效以心肝脾肾四经同治，补中有散，以本方治疗早发性卵巢功能不全往往能够取得良好的疗效和治疗进展。
3. 益经汤解析
益经汤源自《傅青主女科》卷上，主治年未七七，肾气先衰，心、肝、脾之气郁，经水早断，由大熟地、白术、山药、当归、白芍、生枣仁、丹皮、柴胡、沙参、杜仲、人参组成。熟地黄一两，大补肝肾之阴，弥补肾精；白术、山药益气健脾，解脾之郁；当归、白芍养血活血柔肝，柴胡疏肝之意；生枣仁养肝宁心；丹皮入心肝肾，除伏火，有凉血之功；沙参清肺气，益心肺，生肾水；杜仲一钱补助肾阳，有阳中求阴之意；人参大补元气，补五脏不足。全方共十一味药，诸药合用，心肝脾肾四经同治，共奏补肾滋阴、疏肝解郁、健脾养血之功。方中存有养精种玉汤之架，补肾水而平肝木，是故初服通经，久服兼可受孕也。傅青主释此方妙在补以通之，散以开之，一味补则易因郁生火，一味散则又易使气散精衰，如果使用攻坚之剂或辛热之品，有百害而无一益。
4. 益经汤的现代药理学研究
经现代药理学研究表明，益经汤的有效作用机制复杂且多样，万云慧团队发现加减益经汤可以抑制P53蛋白的表达减少卵泡闭锁[5]，此外还揭示了益经汤可通过调控抑制HIF-1α/Bnip3/Beclin1通路改善卵巢细胞自噬，调节性激素分泌、保护卵巢组织，进而改善卵巢功能[6]。随着研究进一步深入，其团队从保障细胞正常生长与存活的PI3KAkt-mTOR信号通路入手，发现益经汤可以通过该通路减轻卵巢功能减退大鼠的病理损伤，增加其卵泡数，减少闭锁卵泡及间质腺，改善髓质萎缩，致使卵巢恢复正常细胞生长、代谢和存活[7]。胡恒团队[8]通过研究发现，益经汤调控TLR4/MyD88/NF-κB通路控制炎症因子的释放和表达，改善大鼠动情周期紊乱，提高卵巢指数，减轻卵巢炎症反应，改变卵泡构成比，进而提高卵巢功能。另外，益经汤也可促进卵巢抗氧化基因表达，上调CYP17、CYP19表达，增加雌激素分泌，改善卵母细胞质量，进而提高卵巢功能[9]。
5. 益经汤的临床研究
文献研究表明，益经汤加减常应用于POI的临床治疗。李丽美将卵巢功能减退肾虚肝郁证随机分为中药组和西药组，中药组内服加减益经汤，西药组采用人工周期序贯治疗，发现内服组可明显改善患者肾虚以及肝郁临床症状，减轻临床症状带来的不适，提高妊娠率[10]-[12]。逯芳芳等人[13]发现，益经汤加减可降低内膜阻力指数(RI)，提高基础窦卵泡计数、PSV、PI及子宫内膜厚度，通过客观指标证明益经汤可以显著改善早发性卵巢功能不全患者性激素、卵巢储备功能，改善INH-b、bLH异常表达，促进卵巢功能恢复。基于此，益经汤于体外受精–胚胎移植中也多有应用，洪艳丽等[9]将益经汤联合PPOS方案应用于高龄卵巢低反应(POR)患者中，能增加患者窦卵泡数、获卵数和优胚数，进而改善高龄患者IVF促排卵结局。
6. 总结
根据目前的文献，益经汤加减方在治疗早发性卵巢功能不全的应用中展现出了显著的有效性，临床实践应用广泛。目前大多数研究主要集中在益经汤的作用通路，以及临床肾虚肝郁型的治疗效果。尽管目前已取得了一些成果，但缺乏多中心、大样本数据以便更准确地评估其疗效。益经汤作为傅青主女科中的重点方剂，为治疗卵巢功能不全作出了重要提示，也为中医药在保护女性生殖健康、保留女性生育力提供了有力的支持。但提供参考研究本方药理作用的文献较少，未来应进一步探究益经汤的具体药理成分。
NOTES
*通讯作者。