维生素D治疗支气管肺发育不良的研究进展

Research Progress of Vitamin D in the Treatment of Bronchopulmonary Dysplasia

摘要: 支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)是早产儿常见肺部疾病，其主要特征包括肺损伤、炎症反应、氧化应激、肺血管异常以及肺发育受损。BPD的早期干预对于改善早产儿的预后具有重要意义。目前临床上主要采用咖啡因、利尿剂和糖皮质激素等药物进行治疗，但这些药物通常需在生后较晚阶段使用，且其安全性和长期效果仍存争议。近年来，维生素D因其良好的安全性、低成本和广泛的生理作用，成为BPD治疗的潜在新选择。越来越多的研究表明，早期应用维生素D可能有助于改善BPD的病理进程，提高治疗效果。本文将对维生素D在BPD治疗中的研究进展进行综述，以期为临床实践提供参考。

Abstract: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common lung disease in preterm infants, characterized mainly by lung injury, inflammatory response, oxidative stress, lung vascular abnormalities, and impaired lung development. Early intervention for BPD is of great significance for improving the prognosis of preterm infants. Currently, caffeine, diuretics, and glucocorticoids are primarily used in clinical settings, but their use is often delayed and their long-term safety is debated. In recent years, vitamin D has emerged as a potential new treatment for BPD due to its good safety profile, low cost, and wide-ranging physiological effects. An increasing number of studies suggest that early vitamin D use may improve the disease process and treatment outcomes of BPD. This article reviews the research progress of vitamin D in BPD treatment to inform clinical practice.

1. 引言

支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)是早产儿最常见慢性肺部疾病之一[1]，其主要病理特征包括肺泡发育障碍、肺损伤、持续性炎症、氧化应激反应增强、肺血管异常及支气管重塑[2]。近年来，随着新生儿重症监护技术的进步，早产儿的存活率提高，BPD的发病率也呈上升趋势[3]。研究数据显示，在胎龄小于28周的超早产儿中，BPD的发病率高达70% [4] [5]，而在胎龄小于32周的极早产儿中，BPD的发病率约为21% [6]，严重影响早产儿的生存质量，并增加远期神经发育异常及慢性肺疾病的风险。BPD的发生不仅给患儿带来长期的健康挑战，还给家庭和社会带来沉重的心理和经济负担。近年来，维生素D因其在肺发育、免疫调节和抗氧化应激方面的潜在作用，受到广泛关注。维生素D不仅能通过调节炎症反应和抗氧化应激促进肺组织修复，还能影响肺血管发育和维持肺泡上皮屏障的稳定性[7]。研究表明，BPD患儿生后早期血清维生素D水平明显低于未发生BPD的早产儿[8]。早产儿额外补充维生素D可降低BPD的发生率[9]，提示维生素D在BPD的预防和治疗中可能具有重要价值。然而，目前关于维生素D在BPD中的具体作用机制尚未完全阐明，不同剂量、补充方式及最佳干预时间等临床策略仍存在争议。

基于此，本文将系统梳理维生素D在早产儿BPD发生、发展及治疗中的作用机制，结合最新研究证据分析维生素D的临床干预效果，并探讨如何优化补充策略，以期为降低BPD的发生风险提供理论依据和实践指导。

2. 维生素D作用

维生素D是类固醇激素，最主要的活性代谢形式是25-羟基维生素D [25(OH)D]，通过与维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)结合发挥生物学效应。除了调节钙、磷代谢外，维生素D还具有免疫调节作用，能够影响炎性因子白细胞介素-1β (Interleukin-1 beta, IL-1β)和T细胞的表达，从而改善机体免疫功能[10]。维生素D的生理功能主要通过与VDR结合介导，其作用涉及促进血管内皮细胞生成、调节免疫功能以及抗炎等多种机制[11]。有研究证实，VDR编码基因的多态性与BPD的发生具有显著的遗传关联，具有rs797532 (ApaI)多态性的早产儿发生BPD的风险几乎是其它基因型婴儿的4倍，提示VDR编码基因多态性可能在早产儿BPD的易感性中起着重要作用[12]。因此，维生素D的吸收和利用与BPD的易感性可能存在遗传关联。VDR广泛分布于机体多个器官、组织及免疫细胞中，表明维生素D在生理调控中具有重要作用[13]。

在肺发育过程中，维生素D能够通过促进肺血管生成和改善肺泡化障碍发挥积极作用[14] [15]。维生素D可上调血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)及其受体的表达，促进肺血管内皮细胞增殖及迁移，从而增强肺血管生成，改善肺的发育和成熟[16] [17]。肺泡化障碍是BPD发生的重要病理基础，而维生素D可直接作用于II型肺泡上皮细胞，促进其增殖和分化，进一步促进肺泡的形成和成熟[18] [19]。谢莉等的研究发现，高剂量维生素D组大鼠肺组织中使肺泡发育更接近正常，肺泡数量增多，肺组织发育更加完善[12] [20]。此外，在高氧诱导的BPD小鼠模型中，补充维生素D可增加辐射状肺泡计数和次级突起计数，减少肺泡面积，从而有效改善肺泡化障碍[21]。维生素D还能通过调节肺泡上皮细胞的粘附和迁移能力，进一步促进肺泡的形成和发育[22]。

炎症反应是BPD发生和发展的重要病理生理机制之一，而维生素D表现出显著的抗炎特性，能够通过调节免疫细胞活性抑制促炎细胞因子的释放[5]。在高氧暴露的BPD模型中，补充维生素D后，肺组织中IL-1β和干扰素-γ (Interferon-Gamma, IFN-γ)表达水平降低，肺组织炎症损伤明显减轻[6]。此外，维生素D能够调节T细胞分化与功能，抑制T辅助细胞1 (Type 1 T helper cell, Th1细胞)介导的促炎反应，同时促进Th2细胞分泌抗炎因子，从而减轻局部和全身性炎症反应[8] [18]。Liu等的研究进一步证实，维生素D能够下调Toll样受体4 (Toll-Like Receptor 4, TLR4)表达，减少促炎细胞因子释放，发挥抗炎作用[9]。此外，维生素D还能增加肺组织中M2型巨噬细胞的比例，减少炎症细胞浸润，进一步改善肺组织的炎症状态[20]。维生素D在肺发育、炎症调节及免疫平衡中发挥着重要作用。

3. 早产儿体内低水平维生素D与BPD的发生有关

血液中25(OH)D性质稳定，浓度较高，半衰期长，是反映体内维生素D营养状况的可靠依据[23]。25(OH)D < 20 ng/mL为维生素D缺乏，20~30 ng/mL为维生素D不足[24]。维生素D缺乏发生率全球差异较大。一项基于伊朗294名早产儿为研究对象的研究显示，77.2%患儿出生时存在维生素D缺乏[25]。一项基于中国186名晚期早产儿(胎龄在34周至37周之间)为研究对象的研究显示，30.1%的患儿出生时存在维生素D缺乏[26]。另一项基于中国509名早产儿(胎龄在34周至28周之间)为研究对象的研究显示，50.1%的患儿生后前7天25(OH)D水平 ≤ 23 ng/mL [27]。

胎儿体内维生素D主要在妊娠晚期从母体获得，因此早产儿出生时其维生素D水平和储存量均较低[28] [29]。研究表明，BPD患儿的脐带血25(OH)D水平显著低于未患BPD的早产儿[30] [31]，这一差异可能与胎儿期母体维生素D的缺乏或不足密切相关，因为维生素D的储备主要通过母体的摄入和合成。此外，在出生后的第一个月，母乳中维生素D含量较低、早产儿常见的长期或反复喂养不耐受问题，以及咖啡因和皮质类固醇等药物的使用，极早产儿的维生素D水平通常偏低[32]。母乳中天然含有的维生素D含量远低于补充剂量，因此早产儿常面临维生素D不足的风险，这种不足会影响早产儿的肺部发育。进一步的研究发现，BPD患儿在生后28天的外周静脉血25(OH)D水平也显著低于未患BPD的早产儿[33]-[35]。这些研究也证实维生素D水平与BPD的严重程度呈负相关，意味着维生素D水平越低，BPD的发生风险和病程严重程度越高[36]。这些发现表明低水平的维生素D可能是早产儿患BPD的一个独立风险因素。研究还发现早产儿生后28天内是BPD发展的关键时期，此阶段维生素D的不足可能会加剧肺部发育不良、肺血管异常及持续性炎症反应，从而增加BPD的发生风险[37]。因此，维生素D缺乏与BPD的发生存在显著的关联，早期干预、补充足够的维生素D可认为是降低BPD发生风险的潜在策略。对于早产儿，特别是那些在出生后维生素D水平较低的早产儿，补充维生素D可能有助于改善肺部发育和减轻BPD的病变。

4. 维生素D补充的临床效果

维生素D补充已逐渐成为早产儿支气管肺发育不良(BPD)治疗和预防的有效措施之一。实验研究表明，维生素D不仅在体外研究中表现出良好的生物学效应，而且在动物模型中也显示出显著的治疗效果。在一项新生小鼠的实验中，研究者将小鼠暴露于85%高氧环境中，模拟了BPD的发生过程。结果表明在接受维生素D治疗后，模型小鼠的肺泡结构损伤减轻，肺血管密度增加，且肺组织的炎症评分降低，这表明维生素D具有保护作用，能够缓解BPD的病理改变[20] [22]。进一步的临床研究也证实了维生素D补充对早产儿的积极影响。Ge等人的研究表明，早产儿额外补充维生素D后，在生后1月龄、2月龄和3月龄时，其血清维生素D缺乏的发生率低于未补充维生素D的对照组[9]。这一研究结果表明，早期补充维生素D能够有效地提高早产儿的维生素D水平，从而为早产儿的肺部发育提供支持。不同层面的研究进一步证实，补充维生素D不仅能显著提高早产儿的血清维生素D水平，还能有效减轻肺部损伤，改善肺部结构发育，并可能降低BPD的发生风险。

5. 维生素D补充策略

维生素D补充的剂量和策略需要根据早产儿的个体情况进行优化，以确保其安全性和效果。过量补充维生素D可能引发高钙血症等不良反应[38]。因此，补充剂量应根据血清维生素D水平和临床需求进行调整。不同国家和地区对于早产儿维生素D补充的推荐剂量存在差异，这可能与人种、日照时间和地理位置等多种因素有关(表1)。

Table 1. Vitamin D supplementation methods

表1. 维生素D补充方法

来源	推荐剂量
美国儿科学会–营养委员会(2013) [39]	体重 > 1500 g：400 IU/天 体重1000~1500 g：前期200~400 IU/天，耐受全肠内营养后加至400 IU/天
欧洲儿科胃肠病学、 肝病学和营养学会委员会(2010) [32]	早产儿生后数月内800~1000 IU/天
波兰预防和治疗维生素D缺乏症 指南(2023) [40]	胎龄 < 32周早产儿：生后1月内800 IU/天，1月后定期检测血清25(OH)D浓度，动态调整 胎龄33~36周早产儿和足月儿：生后0~6月400 IU/天
世界卫生组织(2011) [41]	低出生体重儿400~1000 IU/天
中国儿童维生素A、维生素D临床 应用专家共识(2024) [38]	早产儿、低出生体重儿、多胎儿生后1周至生后3月800 IU/d， 3月后400 IU/d

国际指南对早产儿维生素D的推荐剂量有所不同，对于预防BPD的最佳补充剂量，目前尚无公认的指南或共识。研究表明，早产儿生后1个月内生后3天开始补充800~900 IU/d的维生素D可能是预防BPD最有效的策略，而更高剂量的补充未发现额外获益[9] [42]-[44]。

Ge和郄学敏等人发现，相较于生后48小时内补充400 IU/d，补充800 IU/d的早产儿BPD发生率更低，且C反应蛋白(C-Reactive Protein, CRP)、白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)等炎症指标、总住院时间和氧依赖时间均显著减少[9] [45]。聂莹等人的研究表明，生后补充900 IU/d的维生素D比400 IU/d更有效降低BPD发生率[42]。但是，Natalia Aristizabal和Fort P等人研究发现，在超早产儿(≤28周)中，补充800 IU/d维生素D的严重BPD发生率虽较安慰剂组和200 IU/d组低，但差异未达到统计学显著性水平[46] [47]。

早产儿的维生素D补充存在较大的个体差异。徐贺等人提出基于生后48小时内的血清25(OH)D水平制定个体化补充方案，其中维生素D < 20 ng/mL者补充1800 IU/d，20~30 ng/mL者补充1400 IU/d，30~50 ng/mL者补充800 IU/d [43]。然而与常规补充800 IU/d的策略相比，个体化补充维生素D并未显著降低早产儿BPD的发生率。邓磊等人的研究发现，相比于生后10天开始补充800 IU/d，生后7天开始补充维生素D的早产儿BPD发生率更低，并且炎症指标如 CRP和IL-6在生后30天显著减少[48]。杨刘等人的进一步研究则显示，相较于生后7天开始补充，生后3天开始补充800 IU/d的维生素D能够更有效地降低BPD发生率，并且减少呼吸机使用时间[44]。因此，尽管目前尚缺乏证据支持根据血清25(OH)D水平来制定个体化补充策略，但选择合适的补充时机可能是一种有效的干预方法。

综上所述，适量补充维生素D可提高早产儿血清维生素D水平，并在一定程度上降低BPD的发生率，但不同补充剂量、补充时机的效果存在一定差异。同时，个体化补充策略的制定还需进一步的证据支持。

6. 维生素D与其他药物联合治疗效果

BPD是由多种因素引起的疾病，治疗通常需要多种药物联合干预。多项研究表明，基于维生素D的联合治疗方案能够有效降低BPD的发生率并改善临床结局[49]-[52]。黄荷等人的研究发现，早产儿从生后第2天起给予口服维生素D (800 IU/天)联合吸入布地奈德治疗，能够显著缩短氧疗时间并降低BPD的发生率[49]。苏荣英等人的研究发现，在常规治疗的基础上，联合咖啡因、维生素A和维生素D (800 IU/天)能够缩短呼吸机使用时间，降低BPD的发生率及其严重程度[50]。杨坤等人则发现，早产儿生后3天加用维生素D (800 IU/天)相比单独使用咖啡因治疗，能显著降低BPD的发生率，缩短有创通气时间，减少呼吸暂停发作频率，并在生后7天内显著降低血清CRP及IL-6水平[51]。进一步的研究还显示，在枸橼酸咖啡因联合维生素D治疗的早产儿中，维生素D剂量为800 IU/天组相比于400 IU/天组，BPD发生率显著降低，血清IL-6等炎症指标水平更低，机械通气时间和呼吸暂停发作频率也显著减少[52]。因此，维生素D联合吸入布地奈德或咖啡因，不仅能够降低早产儿BPD的发生率，还能缩短氧依赖时间，降低炎症水平，展现了良好的治疗效果。维生素D与其他药物的联用策略为早产儿BPD的治疗带来了重要的临床价值。

7. 结论

维生素D通过促进肺发育、改善肺泡化、增强肺血管生成及调节炎症反应，在BPD的发生和发展中发挥重要作用。早产儿维生素D不足与BPD相关，而补充维生素D是预防BPD的安全、有效的策略，与布地奈德、咖啡因等药物联用效果良好，其中800~900 IU/d的剂量已被证实可降低BPD发生率。对于超早产儿和个体化补充策略，维生素D的效果仍需进一步的研究。未来需进一步开展大型的临床，以明确BPD防治的最佳干预策略，为临床实践提供可靠的科学依据。

NOTES

^*通讯作者。