磺酰脲类化合物的研究进展

The Development of Sulfonylurea Compounds

摘要: 磺酰脲类化合物作为除草剂和降糖药应用于市场已经广为人知，它具有很好的生物活性及较小的毒性，在应用方面有着很多的可能性。目前，人们对磺酰脲类化合物的研究日趋增多，本文就其理化性质、合成方法以及生物活性进行了综述。

Abstract: It is well known that sulfonylurea compounds have been applied in the market as herbicides and hypoglycemic drugs. The sulfonylurea compounds have good biological activity and less toxicity, so they have a lot of possibilities in terms of application. The study of sulfonylurea compounds is increasing at present. In this paper, we summarized the physical and chemical properties, synthetic methods and biological activity of sulfonylurea compounds.

1. 引言

磺酰脲是具有R₁-SO₂NHCONH-R₂基本结构的一类化合物，它最常见的生物活性为降糖作用，主要作为口服降糖药应用于II型糖尿病的治疗。同时，它还具有良好的除草作用，高效低毒，广泛应用于各类杂草的清除。此外，研究表明，磺酰脲类化合物还具有利尿、抗肿瘤、抗血小板凝集、抗疟等生理活性，最新还有文献报道发现磺酰脲类化合物对真菌和细菌具有抑菌活性。因此，磺酰脲类化合物有着广阔的应用前景。

2. 理化性质

磺酰脲类化合物外观通常为无色、白色、黄色或者淡黄色固体，熔点在150℃~220℃之间。其在弱碱性时水溶性增加。绝大多数磺酰脲类化合物的毒性较小，对大鼠急性剂量经皮LD50 > 2000 mg/kg，急性经皮LD50 > 5000 mg/kg；对皮肤、眼睛有刺激性，无致敏性。大量试验证明磺酰脲类化合物一般无致癌、致畸、致突变和繁殖及遗传毒性。

3. 合成方法

磺酰脲化合物的传统合成方法是异氰酸酯法，即芳磺酰胺和光气、草酰氯、磺酸酯、氯甲酸酯反应生成异氰酸酯，然后与氨基化合物反应生成磺酰脲化合物。由于该方法需要使用剧毒的光气或其衍生物为原料，对环境会造成严重污染，因而近年来逐渐被淘汰；工业上逐渐使用改进的非光气异氰酸酯法和磺酰胺基甲酸酯法制备磺酰脲化合物，并已成为主要的研发方向。

3.1. 氰酸钠法

张万忠等[1] 以苯磺酰氯、4，6-二甲氧基-2-氨基嘧啶和氰酸钠为原料，在吡啶催化作用下，合成3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-苯磺酰脲。该法与传统方法相比，避免了使用剧毒光气，简化了合成路线，副产物少，溶剂可全部回收套用，是一种环境友好型的磺酰脲合成方法。合成如图1。

3.2. 二步合成法

李才猛等[2] 以2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)为原料合成了1-[(6-氯-3-吡啶)甲基]-2-咪唑啉酮，然后再与不同取代基的苯磺酰氯反应，通过二步合成法合成了一系列未见文献报道的新型的苯磺酰内脲农药先导

Figure 1. Synthesis of 3-(4,6-dimethoxy pyrimidine-2-base)-benzene sulfonylurea

图1. 3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-苯磺酰脲的合成

化合物，从而为探索新型的磺酰脲化合物合成方法提供了新的思路。合成路线如图2所示。

3.3. 氨基甲酸乙酯法

潘里等[3] 人使用氨基甲酸乙酯法将单取代嘧啶结构引入到分子中，合成了一系列新型磺酰脲类化合物。他们采用盆栽法和平皿法测试了所有化合物的除草活性以及部分化合物对油菜的IC₅₀值。结果表明，一些化合物具有一定的除草活性。合成路线如图3。

4. 生物活性及应用

4.1. 降糖作用

磺酰脲类化合物作为降血糖药问世于20世纪50年代中期,主要用于2型糖尿病。此类药物通过关闭细β胞膜上的KATP通道促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌[4] 。磺酰脲类药物临床常分为第一代、第二代和第三代。第一代有氯磺丙脲、甲磺丁脲(D860)及乙酰磺环己脲，但目前国内临床常应用的仅有甲苯磺丁脲(D860)；第二代有格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪及格列喹酮等[5] 。第一代和第二代常常称为“传统”磺酰脲类药物。20世纪90年代中期问世的格列美脲属于第三代磺酰脲类口服降糖药物。

第一代磺酰脲类药物服用剂量大，不良反应较多，现已很少应用于临床。第二代磺酰脲类降糖药格列苯脲在控制血糖方面的作用比较强，老年人不宜使用。格列齐特以及格列吡嗪的作用比较温和，并且95%的代谢产物可以通过患者的胆道经粪便排出，是治疗糖尿病肾病患者的理想药物[6] 。第三代磺酰脲类降糖药物比第二代作用时间长，其代表药物格列美脲，该药用量少、降糖作用强且安全性大，较少引起低血糖，体质量增加也较少，适用于老年和肾功能不全患者，并对心肌缺血有保护作用[7] 。

Figure 2. Synthesis of novel monosubstituted phenylsulfonylurea derivatives

图2. 新型苯单取代磺酰内脲类衍生物的合成

Figure 3. Synthetic routes of novel monosubstituted Pyrimidine sulfonylurea compounds

图3. 新型单取代嘧啶磺酰脲化合物的合成路线

4.2. 除草剂

磺酰脲类除草剂是由美国杜邦公司于20世纪80年代开发的一种除草剂，它是世界上品种最多、应用范围最广、研究最为深入的一类除草剂。磺酰脲类除草剂具有100克每公顷使用量的超高活性，很低的哺乳动物毒性以及使用后能降解为无害化合物等特点[8] 。这些磺酰脲类除草剂的基本结构(图4)由活性基团、疏水基团(芳基)和磺酰脲桥组成，其品种随着活性基团和疏水基团的变化而变化。

此类除草剂对众多1年生或多年生杂草有特效，广泛应用于防除水田、旱地、园林、森林防火隔离带与非耕地杂草。迄今为止，已经商品化的磺酰脲类除草剂有上百种，其中销售额占主要地位的有烟嘧磺隆、甲磺胺磺隆、甲磺隆、苯磺隆等几种除草剂[9] 。目前对磺酰脲类除草剂的研究还在继续，主要表现在新型高效磺酰脲类除草剂的开发及应用和针对现有品种开发新剂型和复配产品等方面[10] 。

4.3. 抗肿瘤作用

近20年来，我国恶性肿瘤的发生率和死亡率明显上升，在35~59岁的中年人群中，肿瘤已列居各类死因之首[11] 。肿瘤的药物治疗是目前应用最广的抗肿瘤措施，广泛运用与睾丸癌、卵巢癌、结肠癌以及肺癌等一系列恶性肿瘤[12] 。近十几年，国外文献陆续报道了一些具有潜在抗肿瘤活性的磺酰脲类化合物。

Chern等[13] 在1997年合成并报道了3种二芳基磺酰脲类的化合物，经过一系列的活性研究与筛选，其中磺氯苯脲(sulofenur)和LY295501(图5)两种药物进入了临床研究。

Antonio Mastrolorenzo等[14] 在2000年报道了一系列对甲基苯磺酰脲的氨基酸(a)和二肽衍生物(b)(图6)，在体外对白血病，非小细胞肺癌，卵巢癌，黑色素瘤，结肠癌等肿瘤细胞都具有抑制作用。

Hea-Young Park Choo等[15] 在2001年报道了一系列二芳基磺酰脲衍生物，并利用不同的QSAR方法对其进行了活性测试，其中化合物c、d(图7)的抑制百分率分别达到了84%与89%。

芳基       桥     活性基团

Figure 4. The basic structure of the sulfonylurea herbicides

图4. 磺酰脲类除草剂的基本结构

Sulofenur                 LY295501

Figure 5. Structure of Sulofenur and LY295501

图5. Sulofenur和LY295501的化学结构

(a) (b)

Figure 6. Structure of a and b

图6. a和b的化学结构

Semi Kim等[16] 在2004年报道了一系列的二芳基磺酰脲类化合物DW2282的衍生物，并利用人体结肠癌细胞株(HCT116)以及人体非小细胞肺癌细胞株(A549，NCI-H460)等对这些衍生物的抗肿瘤活性进行了详细的分析。其中，化合物e(图8)表现出了比DW2282更强的抗肿瘤活性。DW2282(图8)是由Hwang等[17] [18] 在1999年报道，药理实验证实该化合物无论是在体内还是体外都对人体肿瘤细胞都表现出很强的抑制。

Dong-Myung Kim等[19] 在2010报道了一种新的二芳基磺酰脲衍生化合物LB2A(图9)，发现LB2A能够诱导人类结肠癌HCT-116细胞的凋亡，从而可以作为结肠癌的潜在治疗化合物。

4.4. 抑菌

磺酰脲类化合物还具有一定的抑菌活性，由于受到嘧啶类衍生物具有杀菌及抗菌活性这一性质的灵感激发，刘卓等[20] 设计合成了14种芳环取代的嘧啶磺酰脲衍生物，并对其抑菌活性进行了研究，结果表明，大部分目标化合物对黄瓜灰霉病、油菜菌核病和水稻纹枯病表现出一定的抑菌活性。甲磺隆是活性最强的磺酰脲类化合物，其对结核分枝杆菌的最小抑菌浓度范围高于部分二线抗结核药的体外活性，李艳艳[21] 选择了几种典型且耐药严重的临床常见菌株，对甲磺隆的抑菌活性进行了测定。结果显示，80 mg/L的甲磺隆不能抑制铜绿、肺克、大肠、金葡、表葡、肠球菌的生长，但能很好抑制鲍曼菌的生长，而20 mg/L的甲磺隆能很好抑制白假丝酵母菌的生长。

(c) (d)

Figure 7. Structure of c and d

图7. c和d的化学结构

(e) DW2282

Figure 8. Structure of e and DW2282

图8. e和DW2282的化学结构

Figure 9. Structure of LB2A

图9. LB2A的化学结构

4.5. 保护血管内皮细胞

有研究表明，磺酰脲类化合物对血管内皮细胞具有保护作用。巫冠中等[22] 通过建立一系列的试验就新型磺酰脲类化合物G004对大鼠血管内皮的保护作用进行了研究，实验结果表明G004可能通过清除氧自由基、调节抗凝和纤溶系统、保护血管内皮的完整性发挥保护作用。Agnieszka等[23] 对人类正常细胞及肿瘤细胞进行细胞毒性试验、活性氧、线粒体膜电位及细胞内钙离子浓度的监测、同时还使用双染色法测定过氧化氢对与细胞凋亡有关的细胞株的形态改变。研究表明格列齐特可能减少氧化应激相关细胞损伤和死亡，从而对细胞产生保护作用。

4.6. 神经保护

Francisco等[24] 对格列本脲治疗大脑疾病，如脑缺血或创伤性脑损伤的作用机制进行了评述，表明格列本脲能够在中风后对脑神经起到保护作用。Ortega等[25] 通过脑缺血成年雄鼠静灌注实验，发现格列本脲能够对局灶脑缺血产生神经保护作用，并且提高大脑长期功能恢复。Simard等[26] 通过啮齿动物模型研究发现低剂量格列本脲能够非常有效地降低脑水肿，梗死体积和中风的死亡率。同时观察到格列本脲在细胞和器官水平上具有神经保护作用，可以提高功能性神经中风。

4.7. 抗血小板凝集

大多数糖尿病患者会伴发心血管疾病，约有80%糖尿病人因血栓性疾病死亡。抗血小板聚集和抗血栓形成对预防、治疗糖尿病血管并发症具有重要意义。张静等[27] 对新合成一种磺酰脲类化合物I₄(图10)进行了研究，分别测定了I₄对ADP诱导兔血小板聚集、小鼠凝血时间、大鼠颈动脉旁路血栓、大鼠血栓阻塞时间的作用。结果表明显著抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的体外兔血小板聚集，延长小鼠凝血时间，降低大鼠颈动脉旁路血栓重量，明显延长电刺激诱导的大鼠颈动脉血栓形成时间。研究证实I₄具有抗血小板聚集作用和抗血栓作用。

4.8. 利尿作用

磺酰脲类化合物作为利尿剂已经常见于报道，临床上使用的主要为托拉塞米，它是长效吡啶磺酰脲类强效袢利尿剂，生物利用度高，作用持久，不良反应少。托拉塞米在临床上主要用来治疗充血性心力衰竭、急性脑出血、糖尿病肾病水肿等[28] 。此外，有体外实验证明，托拉塞米能够使血管扩张而改善肾血流量，因此可以作为急性肾损伤防治药物[29] 。托拉塞米还能与钙拮抗剂、RAS阻滞剂、β受体阻滞剂联合用于合并轻中度心衰的老年顽固性高血压治疗，具有较好的降压或心功能改善作用[30] 。

4.9. 抗炎

查尔酮是二芳基磺酰脲类化合物，一系列报道表明其在医学方面具有重要生物活性。Bharat等[31] 合成了查尔酮并对其特性和体外活性进行了评估，研究证明了查尔酮具有抗炎活性。Bharat Kumar Bugata [32] 对一系列的合成查尔酮化合物进行了构象分析和对接研究，结果表明它们可以作为抗炎药物。格列本脲通常作为降血糖药使用，但是有实验数据显示，它还具有广泛的抗炎作用。Gavin等[33] 研究发现，格

Figure 10. Structure of I₄

图10. I₄的化学结构式

列本脲能够对类鼻疽产生抗炎作用，使病人的死亡率降低。

5. 结语

磺酰脲类化合物目前主要作为降糖药和除草剂广泛应用，磺酰脲类降糖口服合成药物用于治疗Ⅱ型糖尿病，疗效明确，但也具有一定的毒副作用和不良反应，如低血糖、肥胖、体重增加、胃肠道反应和皮肤过敏等，其中严重的低血糖可致病人昏迷，甚至死亡[34] 。磺酰脲类除草剂虽然高效、低毒，具有很好的除草效果，但是它在应用过程中也存在着一些问题，比如长残留药害。有研究表明，在化学水解作用最慢的碱性土壤中，相当于使用量1%~20%的除草剂会长期残留在土壤中，对后茬敏感作物产生药害[35] 。此外，磺酰脲类除草剂还可能产生抗药性。这些问题都有待通过对磺酰脲类化合物的进一步研究来解决。

国内外文献近年来对磺酰脲类化合物的其他生理活性进行了一系列研究和阐述，表明磺酰脲类化合物具有抗肿瘤、抗血小板凝结、抗炎、抑菌、神经保护等作用。其中抗肿瘤作用的研究在国内还鲜有报道，属于新颖的研究内容。相信在不久的将来，关于磺酰脲类化合物的研究和应用会越来越多，其前景一定会更加广阔。

致  谢

感谢巴俊杰导师和钱宇师姐给予初稿的宝贵建议。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目。

NOTES

^*通讯作者。