1. 引言
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。脂溶性维生素D是一种甾体类固醇，除了维持骨骼健康以外，还有许多非骨骼健康效应。人体大多数细胞中存在能将25(OH)D转化为1,25(OH)2D3 (活性维生素D)的1-α羟化酶以及维生素D受体(VDR)，借此维生素D发挥出许多重要的其它生理活性，其中特别是免疫调节和预防病毒感染的作用。研究显示 [1] - [7]，维生素D可能具有预防流行性感冒的健康效应。用关键词“Vitamin D influenza”检索2020年4月3日以前美国国家医学图书馆《医学文献资料库》(PubMed)，得到186篇相关文献；用关键词“维生素D流行性感冒”检索1978年~2020年4月3日以前《中国生物医学文献服务系统》(SinoMed)得到29篇相关文献。现综述如下。
2. 维生素D可能预防流行性感冒的作用机制
2.1. 维生素D与先天免疫
维生素D通过对巨噬细胞、抗菌肽合成、树突状细胞和抗原呈递发挥作用，来影响先天免疫系统。① 巨噬细胞：巨噬细胞和单核细胞在启动对致病菌或组织损伤的非特异性应答中起关键作用；② 抗菌肽(AMP)和防御素：是低分子量的宿主防御肽，具有针对病毒、细菌和真菌的广谱抗菌活性；③ 树突状细胞和抗原呈递：树突状细胞(DC)是最有效的抗原呈递细胞，机体为了消除病原体和组织碎片而引起树突状细胞产生抗原，属于适应性免疫细胞 [8]。
2.2. 维生素D与适应性免疫
适应性免疫系统显示抗原特异性免疫应答和通过T细胞和B细胞介导适应性免疫的作用。维生素D对适应性免疫系统的不同组分的影响：① T淋巴细胞：未激活的T细胞检测不到VDR表达，而VDR表达可增加T细胞激活。T淋巴细胞包括CD4+ T细胞(T辅助细胞，Th)、CD8+ T细胞(细胞毒性T细胞)、调节性T细胞(Treg)和自然杀伤T细胞(NKT)；② B淋巴细胞：免疫系统分泌抗体的细胞 [8]。
流行性感冒流感病毒(RNA病毒)引起。维生素D能够通过诱导抗菌肽和防御素杀死流感病毒，通过先天免疫系统减少促炎细胞因子的产生，从而降低引起流感的细胞因子风暴。
3. 维生素D可能预防流行性感冒的研究证据
3.1. 流行病学研究
第三次美国健康和营养调查的18,883例12岁及以上人群回顾性分析 [1] 结果显示，① 平均血清25(OH)D水平29 ng/ml (21~37 nmol/l)，有19% (95%CI, 18%~20%)参与者报告最近发生上呼吸道感染(URTI)；② 血清25(OH)D水平与上呼吸道感染风险增加有关：<10 ng/mL者有24%、10~30 ng者有20%、>30 ng/mL者有17%报告最近发生上呼吸道感染(P < 0.001)；③ 与≥30 ng/mL者比较，<10 ng/mL者近期URTI的风险增加，其OR为1.36 (95%CI, 1.01~1.84)，10~30 ng/mL者其OR为1.24 (95%CI, 1.07~1.43)；④ 这种关联在哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者中似乎更为强烈(OR分别为5.67和2.26)。结论：血清25(OH)D水平与近期上呼吸道感染发生率呈负相关关系。这个关系与原来有呼吸道疾病患者可能更强烈。需要随机对照研究来验证。
2011年Berry等 [2] 使用1958年英国全国出生队列中6789名参与者的横断面数据，测量血清25(OH)D、肺功能(1 s内的用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC))以及45岁时的呼吸道感染。结果：① 呼吸道感染的流行有强烈的季节性，与25(OH)D浓度的模式相反；② 25(OH)D浓度每增加10 nmol/l，在调整肥胖、生活方式和社会经济因素后，呼吸道感染风险降低7% (95%CI 3%~11%)；③ 对于FEV1和FVC，在控制协变量后，25(OH)D浓度每增加10 nmol/l，分别与呼气容积增加8 (95%CI 3, 13) ml和用力肺活量增加13 (95%CI 7, 20) ml相关；④ 25(OH)D浓度与FEV1和FVC的相关性在进一步调整感染和其他呼吸系统疾病后仅轻微减弱。结论：维生素D水平与呼吸道感染和肺功能呈线性关系。随机对照试验有必要调查维生素D补充对呼吸健康的作用，并建立潜在的机制。
3.2. 荟萃分析
2019年Zhou等 [3] 对维生素D与社区获得性肺炎之间的关系采用随机效应或固定效应荟萃分析，并进行敏感性分析，探讨潜在因素。结果：① 共8项观察研究，涉及20,966名受试者；②维生素D缺乏(血清25(OH)D水平<20 ng/mL)患者发生社区获得性肺炎的风险显著增加，其比值比(OR)为1.64 (95%CI: 1.00, 2.67)；③ 社区获得性肺炎患者血清25(OH)D水平明显下降−5.63 ng/mL (95% CI: −9.11, −2.14)；④敏感性分析显示，排除任何一项单独的研究并没有实质性地改变总体的联合效应。结论：维生素D缺乏与社区获得性肺炎发生风险增加之间存在关联。然而，要确定补充维生素D具有明显效果，需要精心设计的试验。
2017年Martineau等 [4] 对补充维生素D3与急性呼吸道感染危险性的随机双盲、安慰剂对照试验进行系统综述和荟萃分析。结果：① 25项符合条件的随机对照试验(共11321例0~95岁受试者，获得其中10,933例(96.6%)数据)；② 所有受试者补充维生素D可降低急性呼吸道感染风险，其校正的比值比为0.88 (95%CI 0.81~0.96；异质性P < 0.001)；③ 亚组分析发现，每日或每周服用维生素D而不额外大剂量补充的受试者降低急性呼吸道感染风险更大，其校正比值比为0.81 (95%CI 0.72~0.91)，但那些接受一次或多次大剂量补充的受试者风险却稍微升高，其校正比值比为0.97 (95%CI 0.86~1.10; P交互作用 = 0.05)；④ 在每天或每周服用维生素D受试者中，基线25(OH)D水平<25 nmol/L者保护作用更强，其风险的校正比值比为0.30 (95%CI 0.17~0.53)，而基线25(OH)D水平≥25 nmol/L者保护作用稍差一点，其风险的校正比值比为0.75 (95%CI 0.60~0.95; P交互作用 = 0.006)；⑤ 维生素D不影响至少经历过一次严重不良事件的参与者比例，其校正比值比为0.98 (95%CI 0.80~1.20, P = 0.83)。结论：荟萃分析的25项随机对照试验是高质量的。补充维生素D预防急性呼吸道感染是安全的和有保护作用的，特别是维生素D缺乏的患者或者没有接受大剂量给药经历的患者获得益处最多。
2012年Charan等 [5] 从各种电子数据库中检索“维生素D在预防呼吸道感染中的作用”。结果：①五项临床试验适合纳入；② 维生素D组的呼吸道感染发生率明显低于对照组[比值比 = 0.582 (0.417 − 0.812) P = 0.001]；③ 在对涉及儿童和成人组的临床试验进行单独分析时，根据固定模型观察到维生素D的有益作用[比值比 = 0.579 (0.416 − 0.805), P = 0.001，奇数比 = 0.653 (分别为0.472 − 0.9040, P = 0.010]。在使用随机模型时，有益效果在儿童组持续存在，而在成人组不显著[比值比分别为0.579(0.416-0.805), P = 0.001和奇数比分别为0.544(0.278 − 1.063), P = 0.075]。结论：补充维生素D可减少与呼吸道感染有关的事件。有必要进行更多良好的临床试验，以得出确定的结论。
3.3. 临床研究
2019年Arihiro等 [6] 对223例炎症性肠病(IBD)患者进行随机双盲、安慰剂对照试验，评估在冬季和早春期间口服维生素D是否能降低IBD患者的流感和上呼吸道感染发病率。随机分为两组：维生素D组(n = 108)补充维生素D(500 IU/d)和对照组(n = 115)补充安慰剂。结果：① 与对照组比较，维生素D组上呼吸道感染发生率风险降低，其相对危险度[RR]为0.59(95%CI, 0.35~0.98; P = 0.042)，低血清25(OH)D水平亚组，补充维生素D效应更强，其RR为0.36(95%CI, 0.14~0.90; P = 0.02)；② 两组之间流感发病率没有差别；③ 不良事件：维生素D组Lichtiger临床活动指数得分显著更差(P = 0.002)，仅在血清25(OH)D水平高的亚组中显著。结论：IBD患者补充维生素D可预防上呼吸道感染发生，但可能加重溃疡性结肠炎的症状。
2018年李艳红等 [7] 测定523例6月~5岁住院呼吸道感染患儿(男291例，女232例)血清25(OH)D水平，采用直接免疫荧光抗体法检测呼吸道合胞病毒，流感病毒A、B，副流感病毒1、2、3，腺病毒，肺炎支原体；用问卷调查呼吸道感染及维生素D营养相关因素。结果：① 25(OH)D水平为(27.3 ± 12.1) ng/mL，其中5例(0.9%)维生素D缺乏[25(OH)D < 10 ng/mL]，320例(61.2%)维生素D不足[25(OH)D 10~30 ng/mL]，198例(37.9%)维生素D充足[25(OH)D 30~100 ng/mL]，无维生素D过量，维生素D缺乏及不足总计达62.1%；② 523例呼吸道感染患儿维生素D缺乏及不全率在性别、季节分布上差异无统计学意义(P > 0.05)，不同年龄段25(OH)D水平、维生素D缺乏及不全率差异有统计学意义(P = 0.01)，随年龄增大，维生素D营养状况越差；③ 25(OH)D水平、维生素D缺乏及不全率与呼吸道病毒感染、反复上呼吸道感染、肺炎严重程度有关。结论：昆明地区6月~5岁呼吸道感染儿童维生素D营养状况有待进一步改善，2岁以上儿童是维生素D缺乏或不足高危人群，建议昆明地区6月~5岁儿童加强维生素D制剂补充，提高维生素D营养状况，可能有利于该年龄段儿童呼吸道感染的防治。
4. 结语
综上所述，维生素D两次羟化，形成活性维生素D 1,25(OH)2D，再与维生素D受体(VDR)结合，触发了先天性免疫反应，可能预防流行性感冒。为了收集维生素D确实能够预防流行性感冒的更多证据，相关的临床医师和营养学家应该进一步做好较大规模的随机双盲、安慰剂对照研究。当然，所有这些都不能代替通常预防流行性感冒的建议。
参考文献
NOTES
*通讯作者。