抗癫痫药物对癫痫患者脂代谢影响的研究进展

Research Progress on the Effect of Antiepileptic Drugs on Lipid Metabolism in Patients with Epilepsy

摘要: 癫痫是中枢神经系统的常见疾病之一，绝大多数的患者都需要长期AEDs治疗，长期AEDs治疗对患者脂代谢的影响在临床上较少引起重视，及早的监测癫痫患者血脂指标，对于有效防治癫痫患者脂代谢异常、预防因血脂异常引起的一系列血管事件具有重要意义。本文主要以新型AEDs对体重、血脂指标的影响及其可能影响脂代谢的作用机制等方面阐述其对脂代谢的影响，为癫痫患者预防脂代谢异常提供一些理论依据。

Abstract: Epilepsy is one of the common diseases of the central nervous system. The vast majority of patients require long-term AEDs treatment. The effect of long-term AEDs treatment on patients’ lipid metabolism has received little clinical attention. Early monitoring of blood lipid indexes in patients with epilepsy is useful for effective prevention and treatment. It is of great significance for epilepsy patients to have abnormal lipid metabolism and prevent a series of vascular events caused by dyslipidemia. This article mainly discusses the effect of new AEDs on body weight and blood lipid indexes and the mechanism of its possible effect on lipid metabolism, and provides some theoretical basis for preventing abnormal lipid metabolism in patients with epilepsy.

1. 前言

癫痫是脑部神经元异常放电引起的临床综合征。发病率呈“双峰”分布，婴儿以及老年人群的风险最高 [1]。我国大约有九百万以上的人群患有癫痫 [2]。AEDs长期使用是癫痫的主要疗法，但在长期应用AEDs的过程中，会发生各种不同程度的不良反应，与长时间应用、药物剂量以及特异体质等有关，常见的不良反应类型有皮肤黏膜损伤、中枢神经系统损伤，消化系统损伤、血液系统损伤以及内分泌代谢紊乱等。因此，癫痫患者在选用AEDs治疗时，不仅要依据发作的类型选择疗效以及剂量合理的药物，同时还必须考虑药物之间的相互作用以及不良反应。脂代谢异常是心脑血管疾病的危险因素，AEDs对脂代谢的影响往往被忽视，对于是否需要早期检测血脂指标，目前尚无一致结论。传统的AEDs投入临床使用早，长期使用副作用大，已逐步被新型AEDs取代。近年来，国内外学者建议以新型AEDs替代传统AEDs，现就新型AEDs对脂代谢影响及其可能的作用机制进行综述如下。

为了避免诱发癫痫发作以及意外发生，大多数癫痫患者被过度保护，体力活动受到限制，这会导致患者体重增加，体重指数(BMI)也会随之增加。另外有相关研究表明，癫痫本身对TC、TG、HDL-C、LDL-C及LP(a)等血脂指标未产生显著影响 [3]。在一项AEDs对血脂影响的研究中，通过将未服用AEDs的癫痫患者与性别、年龄及BMI相匹配的健康成年人进行血脂的比较后发现，癫痫组较对照组血脂结果无显著差异，提示癫痫本身对脂质代谢无明显影响 [4]。

2. 新型AEDs对体重的影响及其可能的机制

AEDs包括传统的AEDs及新型的AEDs。临床上常用的一些新型AEDs有奥卡西平(OXC)、托吡酯(TPM)等。

AEDs引起患者的体重变化较为普遍，在一项AEDs减肥副作用的相关研究中表明，LTG、LEV不会引起癫痫患者体重变化，而TPM可在一定程度上使癫痫患者的体重减轻 [5]。体重改变是AEDs最常见的不良反应之一，应用TPM治疗后的患儿体重明显降低，分析可能与患儿服药后引起食欲低下、食物摄入减少等有关 [6]。Ozcelik AA等 [7] 研究表明，接受TPM治疗的癫痫患儿的BMI、瘦素，胰岛素和皮质醇水平降低，这些变化在TPM依赖性体重减轻中起着重要作用，考虑AEDs引起体重减轻与胰岛素、瘦素等有关。目前对于LEV、LTG及OXC对体重的影响研究较少，尚需进一步的研究。

3. 新型AEDs对脂代谢指标的影响

临床上常用的新型AEDs包括LTG、OXC、LEV、TPM等，新型AEDs对脂代谢指标的影响研究国内外研究较少，且多局限于儿童。

3.1. LTG对脂代谢指标的影响

LTG是一种钠离子通道的阻滞剂，通过减钠离子内流，降低细胞膜兴奋性，控制癫痫发作 [8]。Mintzer S等 [9] 证实了服用LTG的癫痫患者Lp(a)明显低于服用LEV的癫痫患者，说明与LEV相比，LTG在减少脂代谢方面更有优势。Zuberi NA等 [10] 在一项横断面研究中通过对120例成人癫痫患者采用CBZ、VPA及LTG单一治疗后测量血脂指标，与40例对照及各组间进行比较，发现CBZ组及VPA组治疗后TG，TC和LDL-c浓度显着增加，LDL-c/HDL-c及TC/HDL-c的比率显着增加，证实经LTG治疗的患者的脂质分布变化较小。翟明明等 [11] 在一项VPA与LTG对血脂的影响研究中，将80例年龄 > 18岁的癫痫患者随机分为两组，一组单用VPA，另外一组联用VPA与LTG，分别治疗6个月测量其血清脂质水平，结果联用VPA与LTG组的总TC、TG比单用VPA显著降低，说明LTG可发挥调节患者血脂水平的作用，这与修成涛、朱星阳，石莺、温玉梅等 [12] [13] [14] [15] 的研究是一致的。目前对于LTG对血脂的研究表明，长期使用LTG不会引起血脂升高。

3.2. OXC对脂代谢指标的影响

OXC属于CBZ的10-酮衍生物，是通过电压门控的钠离子通道发挥其抗癫痫的作用。Ley M等 [16] 在一项CBZ、OXC及ESL (醋酸依卡西平)对血脂长期影响的回顾性研究中，收集了292例患者，对143例用CBZ处理，对55例用OXC处理，对94例用ESL处理，证实CBZ对总TC和LDL-C平均值的影响更大，而OXC与ESL则影响较少，这一结果考虑是因为CBZ具有很强的酶诱导功能，可加速其自身代谢，而OXC及ESL酶诱导功能较温和，从而对血脂影响小。Garoufi A等 [17] 在前瞻性评估OXC单药治疗儿童脂质变化的研究中，对23例门诊癫痫患儿在服药前、服药8个月、服药18个月分别检测血清脂质谱，发现TC在治疗8个月时明显增加，而LDL-C及Lp(a)在治疗8个月和18个月时显著增加。表明OXC单一疗法可能导致癫痫患儿的脂质发生改变，对于OXC对血脂的研究较少，且现有的研究表明其对血脂的影响较小。

3.3. LEV对脂代谢指标的影响

LEV属于吡咯烷酮类的衍生物，主要是通过抑制神经元细胞内钙离子的增多，起到一个调节神经细胞活动的作用，从而发挥抗癫痫的作用。Attilakos A等人 [18] 在一项LEV单药对癫痫患儿血脂影响的前瞻性研究中，纳入39例2~15岁的新发癫痫儿童，采用单一LEV治疗，在LEV治疗6个月和12个月时进行评估检测血脂水平，TG降低、TG/HDL-C也降低，LDL-C/HDL-C也降低，表明长期的LEV单一疗法不会对癫痫患儿的血脂产生不良影响，且TG、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值与LEV剂量无相关性，这与Nishiyama M等 [19] 的研究结果是一致的。李静等 [20] 在研究CBZ与LEV对癫痫患者血脂的影响比较中，对84例癫痫患者进行单药治疗，治疗6个月后测量他们的血脂水平，发现2组药物治疗后6个月TG、LDL-C、TC水平升高，但组间差异无统计学意义，表明CBZ和LEV治疗半年后血脂水平升高。El-Farahaty RM等 [21] 在一项埃及的横断面研究中，招募了69名接受AEDs单药治疗 ≥ 2年的癫痫患者，采用LTG、TPM、LEV单药治疗，显示LTG、TPM和LEV单药治疗后LDL-c和LDL/HDL较对照组增高，HDL-c较对照组降低，揭示了长期LTG、TPM、LEV单药治疗可能与动脉粥样硬化加速有关，而LEV的作用最小。周小龙等 [22] 证实AEDs对患者脂代谢有一定的影响，但LEV等新型AEDs造成的影响相对较小，这与朱彩华等 [23]

3.4. TPM对脂代谢指标的影响

TPM能够限制神经元动作电位的重复放电，通过多种机制发挥其抗癫痫的作用 [24]。卢军等 [6] 证实长期应用TPM对患儿血脂水平无显著影响，考虑与TPM的减肥副作用有关，多项研究表明TPM可减轻体重，并适度降低血浆脂质和葡萄糖 [25]。Kim DW等 [26] 在一项新型AEDs对新诊断癫痫患者脂质的影响研究中，对109例成人癫痫患者根据其发作类型给予LEV、OXC及TPM分别单药治疗6个月，在治疗前及治疗6个月后分别检测血脂指标，结果3种药物治疗后LDL-C、ApoB及ApoB/ApoA1均显著增加，说明长期使用此三种AEDs均可以影响血脂水平，近两年来关于TPM对脂代谢的影响研究较少，尚需进一步的研究。

4. 新型AEDs对脂代谢影响的可能机制

LTG、OXC及LEV、TPM是临床上常用的新型AEDs，目前国内外对于新型AEDs对脂代谢的机制研究较少，其作用机制尚不清楚。有限的研究表明 [27]，TPM能够对CYP450微粒体酶系中的CYP3A4产生诱导作用并且能抑制CYP2C19，但这些酶并未被发现参与肝脏胆固醇的生物代谢。LEV属于吡咯烷酮衍生物，不需要经过肝脏代谢，对CYP450无明显影响 [28]，Mintzer S等 [29] 在一项AEDs转化对血脂的影响研究中招募了41名服用酶诱导AEDs (PHT、CBZ)的癫痫患者，他们被转用非酶诱导AEDs (LTG、LEV)，在换药前、换药后6周以及换药后6月分别测量了血脂指标，证明从诱导型AEDs转变为非诱导型AEDs可持久降低血脂。由于CYP450酶参与胆固醇合成途径，抑制CYP450可降低胆固醇产生，OXC和TPM是剂量依赖性的CYP450酶诱导剂，LTG、LEV是非酶诱导剂，对CYP450系统没有影响，因此考虑非酶诱导的AEDs对血脂影响较轻或无明显影响。目前对于新型AEDs对脂代谢的作用机制有待于进一步的研究，以便对血脂异常早期进行干预。