长链脂肪醇氯甲酸酯的合成

The Synthesis of Long Chain Alkyl Chloroformate

摘要: 在5℃~10℃下，以石油醚为溶剂、吡啶为缚酸剂，通过长链脂肪醇与三光气反应，制备得到长链脂肪醇氯甲酸酯，收率达到80%以上，含量超过95%。以氯甲酸十二醇酯为例，正十二醇投料放大到41.1 g，氯甲酸十二醇酯收率和含量分别达到89.5%和98.5%，吡啶回收率达到88.1%，该工艺操作简单、安全，具有良好的应用前景。

Abstract: With petroleum ether as solvent and pyridine as acid binding agent, a series of chloroformic esters of long-chain fatty alcohols were synthesized by the reaction of long chain fatty alcohol with triphosgene at 5˚C~10˚C. The yields of chloroformates were over 80% and the content was over 95%. Taking dodecanol chloroformate as an example, the yield and content of dodecanol chloroformate were up to 89.5% and 98.5% respectively when the dosage of n-dodecanol is 41.1g, and the recovery of pyridine reaches 88.1%. The process is simple, safe and has a good application prospect.

1. 引言

氯甲酸酯(Chloroformate)是合成氨基甲酸酯类化合物的主要原料，广泛应用于农药、医药、染料等的制备 [1] [2] [3]。醇与光气、双光气或三光气等反应是制备氯甲酸酯的最主要方法 [4] - [10]，但由于光气是剧毒、强刺激性气体，使用、运输和存储过程中都存在极大的危险性。虽然双光气常温常压下是液体，但在温度高于50℃时也会分解出光气，同样存在较大的危险性。相对而言，三光气(又称固体光气)在室温下是白色固体，熔点78℃~82℃，沸点203℃~206℃，常温下比较稳定，即使沸腾时，也仅有少量的分解，使用、储存和运输都更加方便、更加安全。通过三光气法制备氯甲酸酯，通常需要加入等当量或过量的无机碱或有机碱 [11] [12] [13] [14] 中和反应所产生的氯化氢(见图1)，无机碱使用成本低，但其在有机溶剂中溶解度差，反应难以均相进行；常用有机碱包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，这些化合物易溶于有机溶剂，反应可以均相进行，但其使用成本高，且在水中有较大的溶解度，如何高效地回收和再利用，是工业生产氯甲酸酯必须解决的一个重要问题。本文以三光气和长链脂肪醇为原料、石油醚为溶剂、吡啶为缚酸剂，优化长链脂肪醇氯甲酸酯的制备工艺和分离方法，提高长链脂肪醇氯甲酸酯的制备效率，实现吡啶的回收再利用。

Figure 1. The mechanism of synthesizing chloroformate by triphosgene

图1. 三光气合成氯甲酸酯的机理

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

产品的纯度用Agilent 8890 GC System气相色谱仪测定，测定条件：进样口温度250℃；柱温使用程序升温：初始温度100℃保持1 min，20℃/min升温至280℃保持3 min；检测器温度300℃。产物的结构通过Bruker AVANCE-600核磁共振波谱仪测定，以氘代三氯甲烷(CDCl₃)为溶剂、四甲基硅烷(TMS)为内标。反应跟踪采用薄层色谱法(TLC)，石油醚为展开剂，5%磷钼酸乙醇溶液显色。所用原料均为市售分析纯化学试剂。

2.2. 实验步骤

2.2.1. 条件优化实验

室温下，一定量的三光气和石油醚(10 mL)加入到装有尾气吸收装置的50 mL三颈烧瓶中，搅拌溶解。冰水浴冷却降温至设定温度，缓慢滴加正十二醇、吡啶和石油醚(5 mL)的混合液，1小时滴完，恒温搅拌反应，薄层色谱法跟踪。反应完全后过滤，固体用石油醚(3 × 3 mL)洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂后得到产物氯甲酸十二醇酯粗品，计算收率，并通过气相色谱峰面积归一化法测定含量。

2.2.2. 放大实验

室温下，(22.7 g，75.6 mmol)三光气、(246.21 g, 360 mL)石油醚加入到装有尾气吸收装置的1000 mL三颈烧瓶中，搅拌溶解。冰水浴冷却降温至5℃~10℃，缓慢滴加(41.1 g, 216 mmol)正十二醇、(22.2 g, 280.8 mmol)吡啶和(123.57 g, 180 mL)石油醚的混合液，1小时滴完，恒温搅拌反应，薄层色谱法跟踪。反应完全后过滤，固体用石油醚(3 × 100 mL，共205.44 g)洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂后得到产物氯甲酸十二醇酯47.31 g，收率89.5%，含量98.5%。回收得到石油醚457.81 g，回收率79.6%。

过滤所得固体(吡啶盐酸盐)加入到(116.23 g, 150 mL)环己烷中，搅拌状态下加入(11.34 g, 283.5 mmol)氢氧化钠，85℃下搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，固体用环己烷洗涤3次(3 × 10 mL，共23.62 g)，合并滤液，蒸馏回收环己烷130.55 g (收集温度78℃~81℃)，回收率93.4%，得到吡啶19.56 g (收集温度114℃~115℃)，回收率88.1%。

2.2.3. 底物拓展实验

室温下，三光气(2.1 mmol)和石油醚(10 mL)加入到装有尾气吸收装置的50 mL三颈烧瓶中，搅拌溶解。冰水浴冷却降温至5℃~10℃，缓慢滴加长链脂肪醇(6 mmol)、吡啶(7.8 mmol)和石油醚(5 mL)的混合液，1小时滴完，恒温搅拌反应，薄层色谱法跟踪。反应完全后过滤，固体用石油醚(3 × 3 mL)洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂后得到产物长链脂肪醇氯甲酸酯粗品，计算收率。产物含量通过气相色谱峰面积归一化法测定，结构通过核磁共振波谱仪确定。

氯甲酸十二醇酯(2a)：无色液体，收率83.5%；¹H NMR δ：4.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，1.75 (m, 2H)，1.40 (m, 2H)，1.32 (m, 16H)，0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)；¹³C NMR δ：150.7，72.4，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，29.1，28.3，25.5，22.7，14.1。

氯甲酸正辛酯(2b)：无色液体，收率87.8%；¹H NMR δ：4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，1.78~1.71 (m, 2H)，1.43~1.36 (m, 2H)，1.36~1.24 (m, 8H)，0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H)；¹³C NMR δ：150.66，72.40，31.71，29.07，29.03，28.28，25.51，22.61，14.06。

氯甲酸正癸酯(2c)：无色液体，收率89.3%；¹H NMR δ：4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，1.79~1.71 (m, 2H)，1.43~1.36 (m, 2H)，1.36~1.23 (m, 12H)，0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；¹³C NMR δ：150.66，72.40，31.87，29.47，29.41，29.27，29.06，28.28，25.51，22.67，14.10。

氯甲酸十四醇酯(2d)：无色液体，收率87.9%；¹H NMR δ：4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，1.78~1.71 (m, 2H)，1.43~1.36 (m, 2H)，1.36~1.23 (m, 20H)，0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；¹³C NMR δ：150.68，72.41，31.93，29.68，29.65，29.61，29.51，29.41，29.37，29.07，28.29，28.28，25.51，22.70，14.12。

氯甲酸十六醇酯(2e)：无色液体，收率85.4%；¹H NMR δ：4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，1.79~1.72 (m, 2H)，1.43~1.36 (m, 2H)，1.35~1.23 (m, 26H)，0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；¹³C NMR δ：150.67，72.40，31.94，29.70，29.69，29.68，29.67，29.66，29.61，29.52，29.41，29.37，29.07，28.29，25.51，22.70，14.13。

氯甲酸2-乙基己酯(2f)：无色液体，收率90.3%；¹H NMR δ：4.30~4.23 (m, 2H)，1.72~1.65 (m, 1H)，1.45~1.39 (m, 2H)，1.38~1.26 (m, 6H)，0.96~0.89 (m, 6H)；¹³C NMR δ：150.78，74.67，38.70，29.99，28.77，23.42，22.86，13.98，10.84。

3. 结果与讨论

3.1. 反应条件优化

为了提高氯甲酸酯的产率，以氯甲酸十二醇酯(2a)的合成为例，对酯化反应条件进行了优化。从表1可知，反应温度在0℃~10℃，2a的收率和纯度都较高(表1，Entry 1~2)，反应温度升高，2a的收率和含量均有所降低(表1，Entry 3~4)。研究过程中发现，反应温度升高，反应速率明显加快，回收溶剂后所得粗品中碳酸酯的含量也略有增加，其原因可能为三光气的分解速率加快，反应选择性降低，少量2a进一步发生了醇解，形成了碳酸酯。吡啶用量对反应的影响非常显著，用量过少，不能完全中和反应所形成的氯化氢，反应速率减慢，正十二醇(1a)的转化不完全，2a的收率和纯度明显下降(表1，Entry 5~6)，但过量的吡啶，也会导致三光气的分解加速，三光气的利用率下降，同样会降低2a的收率和纯度(表1，Entry 9~10)；而三光气用量进一步增加，2a收率和纯度并没有显著提升，反而会导致光气剩余，增加安全隐患(表1，Entry 11~13)。反应物浓度过高，2a收率和纯度均下降，其原因可能是反应物浓度过高，单位体积溶剂中吡啶盐酸盐沉淀过多，反应不均匀，导致反应效率降低，选择性下降(表1，Entry 16~17)。

综上所述，反应温度5℃~10℃，1a投料量1.1 g (6 mmol)，溶剂石油醚用量15 mL，十二醇(1a)、三光气(T)、吡啶(P)三者的摩尔比为1:0.35:1.3时，2a收率和纯度较好，分别能达到83.5%和98.5% (表1，Entry 15)。为了验证该工艺的稳定性，以优化后的反应参数(表1，Entry 15)为例，进行了36倍量的放大实验，2a收率和含量分别达到89.5%和98.5%，吡啶回收率88.1%，说明该工艺具有较好的稳定性，并且经过简单的过滤、中和与蒸馏操作，就可以实现吡啶的高效回收，说明本工艺具有较大的应用前景。

Table 1. Optimization of reaction conditions

表1. 反应条件优化

3.2. 底物拓展

反应条件优化和放大反应结果表明，该方法可以高效地制备氯甲酸十二醇酯(2a)。为了考察该方法的底物适用性，分别用正辛醇(1b)、正癸醇(1c)、正十四醇(1d)、正十六醇(1e)以及带有支链结构的2-乙基己醇(1f)与三光气反应，结果如表2所示，长链氯甲酸酯(2b~2f)的收率均达到80%以上，经简单蒸馏回收溶剂，无需进一步纯化，粗产品的含量即可达到95%以上，说明该方法也可以高效地应用于其它长链氯甲酸酯的合成。

Table 2. Synthesis of chloroformates with different carbon chains

表2. 不同碳链的氯甲酸酯合成

4. 结论

以正十二醇(1a)和三光气为起始原料，石油醚为溶剂，吡啶为缚酸剂，通过对反应条件的优化，以83.5%的产率合成了纯度为98.5%的氯甲酸十二醇酯(2a)。将该反应投料放大36倍，氯甲酸十二醇酯(2a)的收率达到89.5%，含量达到98.5%，通过简单的过滤、中和与蒸馏操作，即可实现吡啶的高效回收，回收率可达88.1%。在该条件下，用其它长链脂肪醇与三光气反应，也可以高收率地制备长链脂肪醇氯甲酸酯，收率均达到80%以上，只需经过简单蒸馏回收溶剂，所得粗品的含量即可达到95%以上。该工艺操作简单、安全，反应选择性好，产品收率高，底物适用范围广，填补了长链脂肪醇氯甲酸酯生产工艺的空白，可以满足国内生产要求。