血清IgE在哮喘和慢性阻塞性肺疾病进展中的作用

The Role of IgE in COPD and Asthma

摘要: 哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是两种常见的、以慢性气道炎症为主要特征的呼吸系统疾病。相关研究发现，IgE (immunoglobulin E)在哮喘和COPD的疾病进展中都起着重要作用，因为它与两种疾病的呼吸道症状、肺功能、细菌和病毒感染、气道重塑和支气管反应性相关。本文通过对相关研究的整理，分析IgE (包括特异性IgE和总IgE)在COPD和哮喘中的作用，探寻两种疾病在治疗方式上的异同。

Abstract: Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are two prevalent chronic airway inflammatory diseases. IgE production appears to play an important role in the development of both COPD and asthma, as it has been associated with respiratory symptoms, lung function, bacterial and viral infections, airway remodeling and bronchial hyperreactivity in both diseases. The aim of this review is to summarize all current data concerning the role of specific and total IgE in COPD and asthma and to highlight similarities and differences in view of possible therapeutic interventions.

1. 引言

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常见的慢性气道炎性疾病，它们的共同特点是血清总IgE (immunoglobulin E)和特异性IgE水平升高 [1]。哮喘主要由Th2因子介导，涉及肥大细胞、嗜酸粒细胞和CD4⁺T淋巴细胞等多种炎性细胞和细胞成分，这种炎症与气道高反应性相关，长期发作可引起气道狭窄与气道重塑，出现可逆性气流受限，与遗传因素密切相关，一般年轻人患病率较高 [2]。而COPD是由Th1细胞因子介导的，CD8⁺T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等多种因子和细胞参与的气道、肺实质及肺血管慢性炎性疾病，是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，最终导致肺功能下降，一般老年人、吸烟者高发 [3]。

2. 哮喘和COPD的特应性

变应性哮喘(又叫过敏性哮喘)是最常见的哮喘类型，其发病与接触特异性变应原有关。过敏性哮喘患者的症状大多呈季节性变化，而且，虽然过敏性哮喘在任何年龄均可出现，但往往比非过敏性哮喘患者更年轻 [4]。此外，运动性支气管痉挛在过敏性哮喘中比非过敏性哮喘更为频繁和严重 [5]。

Putcha等的荟萃分析发现 [6]，SPIROMICS队列中35%的COPD患者(N = 403)和COPDGene队列中36%的COPD患者(N = 696)出现特应性，即在研究中检测出对10种室内和室外过敏原中的任何一种存在过敏。在两个队列中，COPD患者的特应性状态与哮喘特征(通过已确诊COPD患者的哮喘自我报告进行定义)之间有近50%的重叠。

最近的一项亚洲队列研究证明了这一点 [7]，即与对照相比，COPD患者暴露于多种过敏原(花粉、室内尘螨、蟑螂和真菌)时，其产生的特异性IgE显著增加。另一方面，虽然研究未证明COPD患者的致敏状态与COPD患者GOLD分期(肺功能)之间的关联，但具有高致敏状态COPD患者则表现出更差的临床结果，症状严重、肺功能差和恶化率增加。此外，与对照组相比，高致敏状态COPD患者对空气真菌出现过敏的次数增加，会对许多室外空气真菌(裂叶菌、曲霉、青霉、枝孢菌等)出现全身IgE反应。该研究还表明，室内空气和物体表面过敏原的丰度与COPD症状呈正相关，与肺功能呈负相关，表明室内空气和物体表面是真菌过敏原的潜在来源

另一项研究表明 [8]，对于COPD患者，血清中IL-1β和IgE的水平与疾病严重程度的相关，并且IgE和IL-1β的产生可能与吸烟有关。IL-1β是一种非常重要的促炎细胞因子，可介导炎症反应，可能会随着IgE水平的升高，而在单核细胞中被诱导表达。然而，在该研究中，没有观察到IL-1β和IgE之间的直接相关性，这也可能是样本量小的原因导致的(30名COPD患者，30名健康对照者)。

1961年荷兰提出的假说 [9] 指出，哮喘和COPD有共同的危险宿主因素，包括气道高反应性和特应性，疾病表现也取决于外部因素，如暴露于过敏原。事实上，在一些COPD患者中发现的支气管上皮Th2炎症基因的表达特征表明，其可能与哮喘有共同的机制 [10]。这意味着Th2介导的气道反应在没有哮喘临床史的COPD患者中也可能很重要。Bozek等人指出，哮喘和COPD中存在类似的细胞因子，这可能表明Th2和Th1细胞都参与了这些疾病的免疫病理 [11]。

3. 哮喘和COPD的特应性和病毒感染

通过观察性研究发现，1岁婴儿发生过敏反应与婴儿时期呼吸道病毒感染有关，幼儿时期的严重呼吸道感染则往往导致儿童后期较高的哮喘患病风险 [12]。病毒感染和过敏性疾病之间的联系并非不合理，因为许多由于病毒感染而引发的免疫反应，包括针对病毒病原体的特异性IgE的产生 [13]。因此，抗IgE治疗被证明可以防止哮喘患者的病毒感染的发作。

病毒感染可以将Th1细胞、CD8细胞和中性粒细胞等几种细胞类型吸引到炎症部位，从而参与患者的过敏反应。此外，病毒感染会影响参与过敏反应的受体的表达，并诱导多种炎症介质，包括TGF-β、中性粒细胞弹性蛋白酶和多种细胞因子，从而影响对肺的重塑过程。因此，病毒感染可能对患儿尚处于发育中的肺结构产生长期影响，进而导致肺生长障碍和功能缺失，并增加气道狭窄和哮喘恶化的风险 [14]。

虽然，目前对于病毒感染期间IgE产生的机制尚不清楚，但在严重的病毒感染，然而，在严重的病毒感染中，抗病毒的Th1偏向反应可能促使Th2的特应性反应，病毒和特应性之间的联系似乎是通过产生IgE来实现的 [15]。

有观点认为呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)增加Th2对空气过敏原的敏感性 [16]。有研究表明，病毒感染产生的IgE的水平与RSV症状的严重程度之间存在相关性 [17]。在出生后的前6个月内因严重RSV感染需要住院治疗的婴儿患哮喘的风险增加了近20倍 [18]。

出生第一年感染人类副流感病毒的儿童在第二年患哮喘的几率更高。一项研究发现 [19]，感染 RSV、流感或副流感病毒的3个月以下婴儿，其Th2细胞因子显著增加，这意味着RNA呼吸道病毒在推动特应性倾向的能力方面存在相似性。一项对90,000名儿童的进行的队列发现 [20]，在非冬季月份发生细支气管炎的儿童患哮喘的风险增加。此外，在冬季病毒高峰前4个月出生的患者患哮喘的风险增加 [21]，这表明病毒感染的时间在早发性哮喘的发展中起着重要作用。

越来越多的证据表明，病毒性呼吸道感染是COPD恶化的主要危险因素。大多数COPD急性加重是由细菌或病毒感染或两者结合引发的，40%~80%经常需要住院治疗急性加重期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbations of COPD, AECOPD)归因于病毒性呼吸道感染 [22]。与没有症状的AECOPD相比，有普通感冒相关症状的AECOPD具有发作更突然、恢复时间更长 [23]。此外，与急性加重次数较少的COPD患者相比，急性加重次数较多的COPD患者发生感冒症状的次数几乎翻了一倍 [24]，并且感冒症状的存在与 AECOPD 的风险相关 [25]。

4. 哮喘和COPD的特应性和细菌感染

哮喘发作和细菌感染有关，在临床实践中发现，70%因哮喘发作而住院的患者存在病毒和细菌感染 [26]。

金黄色葡萄球菌是一种常见的革兰氏阳性球菌，其广泛存在于空气、水、灰尘及人和动物的排泄物中。它是一种人兽共患病原菌，可导致人和动物的多种疾病。目前已发现了至少20种血清学上不同的葡萄球菌超抗原，包括葡萄球菌肠毒素(SE) A到V。在葡萄球菌肠毒素中，SEA和SEB的特征最好，也被认为是超级抗原，因为它们能够与T细胞受体β链上的多种可变区结合，并刺激大量的T细胞活化 [27]。这种大规模T细胞激活的结果是导致急性毒性休克。此外，SEA和SEB诱导多克隆IgE形成(SEA-IgE和SEB-IgE)，与青少年过敏性多发病相关 [28]，它们也可激活B细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞等，导致在局部组织中产生细胞因子风暴并出现强烈的炎症反应 [29]。

金黄色葡萄球菌常常定植于患有Th2偏向疾病的患者中，例如特应性皮炎和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎 [30]。它释放促进细菌入侵和定植并对粘膜环境产生免疫抑制作用的蛋白质 [31]。哮喘患者对各种金黄色葡萄球菌分泌的蛋白具有更高的IgE反应性。有证据表明 [32]，金黄色葡萄球菌持续寄生在患者的鼻腔粘膜，受到生物膜的保护或隐藏在免疫细胞内(121)，并不断产生一系列因子，启动和加重偏向Th2的免疫反应。长期暴露于金黄色葡萄球菌分泌的蛋白也可能阻碍炎症的解决，维持炎症出现时间。

致敏葡萄球菌肠毒素与哮喘的严重程度相关 [33]，包括哮喘恶化、哮喘控制和哮喘发作。而目前只有一项研究 [34] 将SE-IgE的增加与COPD加重和COPD控制联系起来，但没有对COPD患者的过敏情况进行说明。

5. 哮喘和COPD的特应性和气道炎症、气道重塑及气道高反应性

气道炎症、气道高反应性和气道重塑是哮喘的3个主要特征。在慢性炎症刺激下，组织反复损伤与修复，导致支气管管壁结构发生改变，称为气道重塑。在过敏性哮喘中，IgE通过增加气道平滑肌细胞 (airway smooth muscle cells, ASMC)的促炎胶原和纤连蛋白的沉积并刺激增殖来增加气道重塑 [35]。当ASMC在体外暴露于过敏患者的血清时，它们的增殖以及I型胶原蛋白(48小时)和纤连蛋白(24小时)的沉积都会被激活。所有这些都可以通过将ASMC暴露于经过抗IgE抗体(奥马珠单抗)预处理1小时的过敏血清来预防 [36]。

哮喘患者气道上皮细胞表达Fear I和FceR II，并参与形成气道炎症和气道重塑。内皮素1是气道上皮细胞纤维化的重要介质之一，可促进上皮细胞纤维化进程 [37]。体外研究结果显示，FceR II活化表达与内皮素1的形成和释放相关。TGF-β可刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。TGF-β和内皮素1的水平随纤维母细胞增殖而增加，阻断这些生长因子可抑制纤维母细胞增殖。FceR I活化表达可促进气道15碳四烯酸释放增加，促进气道上皮下细胞外基质分泌增多，气道壁增厚，参与气道重塑 [38]。在哮喘小鼠模型中，基底膜气道上皮细胞广泛纤维化，支气管和血管周围炎症细胞浸润增加，而且哮喘小鼠血清总IgE水平较对照组显著增加 [39]。该结果进一步佐证血清总IgE与哮喘气道重塑相关。

气道重塑也是COPD的一个公认特征。COPD患者的肺部有几种病理变化，包括：气道壁和气道平滑肌层的厚度(虽然没有达到哮喘的程度)、血管密度增加、粘液分泌过多、上皮细胞化生、粘膜下腺体增大、终末和呼吸性细支气管丧失、肺泡增大和破坏，以及中性粒细胞炎症和CD8⁺T淋巴细胞浸润 [40]。然而，特应性对COPD患者气道重塑的影响尚无相关研究。更好地了解这个问题对临床具有重要意义，因为它可以帮助我们对特应性和非特应性COPD患者分别给予适当的医疗干预。

气道高反应性(Airway Hyper Reactivity, AHR)又称支气管高反应性，是指气道本身对各种特异性或非特异性刺激的反应性异常增高，主要表现为气道平滑肌的过早或过强的收缩反应、支气管痉挛和黏液腺体分泌的亢进 [41]。AHR是支气管哮喘的重要特征之一，是一种反映哮喘患者气道功能异常状态的关键指标，并可评价哮喘患者的病情和预后。AHR的发生机制较为复杂，一般认为与基因调控、气道炎症、Thl/Th2失衡、神经调节、气道平滑肌异常和重构等有关。但是气道反应性增高并非都见于哮喘，也可见于其他疾病。虽然COPD程度低于哮喘，但两者支气管敏感性和气道反应性均有增高，结合Dmin/Cmin和sd以及剂量反应曲线可反映出哮喘和COPD患者气道反应性特征，为临床诊断和治疗评价提供可参考的信息 [42]。

6. 总结和展望

在这篇综述中，我们对IgE在COPD和哮喘中的作用进行了综述。IgE的产生在这两种疾病的发生和发展中都起着重要作用。IgE不仅参与形成哮喘和COPD气道炎症和气道高反应性，而且在哮喘气道重塑中扮演着重要的角色。气道重塑可加重气道高反应性，并引起肺功能持续下降。此外，婴儿期的过敏性反应和病毒感染影响之后的哮喘以及COPD发病风险。抗IgE治疗对于预防哮喘和COPD发展的有效性和安全性已得到大量国际多中心临床研究数据的强力支持。总之，IgE为认识哮喘和COPD提供了新的视角，抗IgE治疗则为今后的治疗提供了新的理念和愿景。