亲环蛋白A和CD147与肾脏疾病研究进展

Research Progress of Cyclophilin A and CD147 in Kidney Diseases

摘要: 亲环蛋白A (cyclophilin A, CypA)在体内普遍表达，主要位于细胞内，在受到感染、缺氧和氧化应激等刺激时，可以分泌到各种细胞类型的细胞外环境中。CD147是一种广泛表达的糖基化跨膜蛋白。目前一些研究证实CD147为CypA的细胞表面受体，CD147是CypA启动的信号级联中的重要组成部分。CypA和CD147及其相互作用在人类疾病中的作用越来越受到关注。最近的研究数据表明，CypA和CD147在肾脏疾病的发生发展中具有重要作用。本文围绕CypA和CD147在糖尿病肾病、急性肾损伤、肾纤维化、狼疮肾炎、肾细胞癌等肾脏疾病中的表达和功能展开综述，期望对肾脏疾病的诊断和治疗提供新的线索。

Abstract: Cyclophilin A (CypA) is ubiquitously expressed in vivo, mainly locates in intracellular, and can be secreted into the extracellular environment of various cell types when stimulated by infection, hypoxia and oxidative stress. CD147 is a widely expressed glycosylated transmembrane protein. At present, some studies have confirmed that CD147 is the cell surface receptor of CypA, and CD147 is an important part of the signaling cascade initiated by CypA. The role of CypA and CD147 and their interactions in human diseases have received increasing attention. Recent research data indicate that CypA and CD147 play an important role in the occurrence and development of kidney diseases. This review focuses on the expression and function of CypA and CD147 in diabetic kidney disease, acute kidney injury, renal fibrosis, lupus nephritis, renal cell carcinoma and other renal diseases, hoping to provide new clues for the diagnosis and treatment of kidney diseases.

1. 引言

亲环蛋白是一个保守的蛋白家族，普遍存在于原核和真核生物体内，人体内目前已发现18种亲环素类蛋白。亲环蛋白家族，具有肽基脯氨酸顺反异构酶(peptidyl prolyl cis-trans isomerase, PPIase)活性，在蛋白质折叠中起重要作用，进而在许多生物学调节中具有重要作用。CypA是亲环蛋白家族的主要组成成员，CypA为免疫抑制药物环孢素A (cyclosporin A, CsA)的主要结合靶蛋白而被人们熟知。CypA在受到感染、缺氧和氧化应激等刺激时，可以分泌到各种细胞类型的细胞外环境中。CD147是一种高度糖基化的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。CD147通过与不同配体相互作用参与各种生理和病理过程。研究证实CD147为CypA的细胞表面受体，CD147是CypA启动的信号级联中的重要组成部分。CypA和CD147及其相互作用 [1] 受到越来越多学者的关注。近年来众多的学者的研究提示CypA和CD147及其相互作用参与肾脏疾病进展。本文就近年来CypA和CD147在肾脏疾病方面的研究进展展开综述。

2. 亲环蛋白A概述

亲环蛋白(cyclophilin, Cyp)是一类由多个成员组成的家族蛋白质分子，在进化上十分保守，普遍存在于原核生物和真核生物的所有体细胞中 [2]。亲环蛋白家族，具有PPIase活性，可以在脯氨酸残基处催化肽键被顺式异构化，从而在蛋白质折叠中起重要作用 [3]。人体内已发现18种亲环素类蛋白，它们在结构上不同并且位于细胞内和细胞外。在亲环蛋白家族中，CypA是一种主要的细胞内蛋白质，是Cyp的主要组成部分。

1984年，人们首次从牛胸腺细胞中发现了CypA。研究表明CypA可以作为免疫抑制药物CsA的主要结合靶蛋白 [4]。CsA的免疫抑制作用是通过与CypA和钙调磷酸酶作用来实现的 [5]。CsA进入体内与CypA结合，CsA-CypA复合物抑制钙调神经磷酸酶的活化，从而阻断活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)的去磷酸化，导致NFAT不能从细胞质向细胞核转位，使T细胞活化必需的一些细胞因子(如IL-2)表达受阻，从而发挥免疫抑制作用。CypA的PPIase活性在许多生物学调节中具有重要作用，包括蛋白质折叠、转运、组装、T细胞活化和细胞信号转导 [2]。

虽然CypA主要位于细胞内，但由于感染、缺氧和氧化应激等炎症刺激，它可以分泌到各种细胞类型的细胞外环境中 [6]。CypA的分泌形式被认为是一种自分泌/旁分泌因子，可以介导细胞间信号通讯 [7]，是体外对单核细胞 [8]、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞 [9] 的有效趋化剂。

目前的研究表明，CypA在微生物感染、心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、神经退行性变、癌症、类风湿性关节炎、牙周炎、败血症、哮喘和衰老中起着至关重要的作用 [10]。

3. CD147概述

CD147/Basigin又称细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN)，是一种高度糖基化的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族 [11]。CD147基因在小鼠中被称为Bsg，在人类中被称为BSG。由Biswas等 [12] 首次发现并将其命名为肿瘤细胞介导的胶原酶激活因子(tumor cell collagenase stimulatoty factor, TCSF)，主要在肿瘤细胞表面表达，可激活邻近的成纤维细胞产生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)；随后的研究发现CD147可广泛分布于各种类型的细胞表面，包括造血细胞、上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞 [13]。

CD147由含有21个氨基酸的信号肽、185个氨基酸的胞外结构域、24个氨基酸的跨膜结构域和39个氨基酸的胞质结构域组成。胞外结构域具有三个N-连接的糖基化位点 [14]，它们为高度支化的糖提供附着位点，并且这些位点的糖基化在不同器官中有所不同。这种糖基化的差异可能导致CD147具有多种生理作用。CD147通过与不同配体相互作用发挥各种作用 [15]。CD147可与Cyp、单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporters, MCTs)、整合素类(integrin)、小窝蛋白-1 (caveolin-1)等 [16] 相互作用参与各种生理和病理过程。此外，CD147可以以膜结合和可溶性两种形式发挥功能 [17]。

研究表明，在肿瘤中观察到CD147水平的升高，这与临床和实验条件下肿瘤的发展、转移及预后有关 [18]。CD147还可参与心血管疾病、阿尔茨海默症、病毒感染、哮喘、多发性硬化症、类风湿性关节炎等疾病的病理生理过程 [16]。

4. CypA和CD147的相互作用

目前一些研究证实CD147为CypA的细胞表面受体 [19]，CD147是CypA启动的信号级联中的重要组成部分。CD147胞外结构域中的脯氨酸180和甘氨酸181残基对于CD147介导的信号传导和趋化活性至关重要。CypA的信号传导和趋化活性还取决于乙酰肝素的存在，乙酰肝素是CypA在靶细胞上的主要结合位点。Yurchenko等人通过对CypA无PPIase活性的突变体进行实验认为CD147介导的信号通路需要CypA的酶活性。Seizer等人 [6] 证明了CypA的CD147结合位点与PPIase活性位点重叠。他们还发现CypA突变体具有保守的CD147结合位点，没有酶活性，但仍具有较强的趋化作用，提示CypA的趋化作用可以通过与CD147结合直接介导 [20]。

针对CypA/CD147相互作用的靶向治疗受到越来越多的关注。Chen等人 [21] 发现CD147是SARS-CoV-2及其突变体的通用受体。在机制上，Chen等人提出“刺突蛋白-CD147-CypA信号轴”诱导了与COVID-19相关的严重细胞因子风暴：通过CD147感染SARS-CoV-2，启动JAK-STAT通路，进而诱导CypA的表达；CypA与CD147相互结合，触发MAPK通路。MAPK通路调控细胞因子和趋化因子的表达，促进细胞因子风暴的发生。使用人源化抗CD147抗体Meplazeumab可阻断SARS-CoV-2及其突变体alpha、beta、gamma和delta的细胞进入。Meplazumab可有效抑制SARS-CoV-2及其变异株引起的病毒侵入和炎症。Sato等人 [22] 发现蕈样真菌病(mycosis fungoides, MF)/Sézary综合征(Sézary syndrome, SS)的肿瘤细胞过表达CD147和CypA。MF/SS患者血清CypA水平升高，并与疾病严重程度标志物相关。抗cd147抗体和/或抗CypA抗体通过下调磷酸化的细胞外调节激酶1/2和Akt抑制皮肤T细胞淋巴瘤细胞系的增殖，在体内和体外都是如此。Sato等人的结果提示CD147-CypA相互作用可通过自分泌和旁分泌的方式促进MF/SS肿瘤细胞的增殖，阻断CD147-CypA相互作用可能是一种新的治疗策略。CD147和CypA之间的相互作用可促进斑块破裂，导致动脉粥样硬化相关的心血管事件，如心肌梗死和中风。Kim等 [23] 研究发现新型药物SP-8356干扰CD147-CypA相互作用，减弱基质金属蛋白酶9的激活。SP-8356降低ApoEKO小鼠动脉粥样硬化斑块大小并且通过减少坏死的脂质核心，抑制巨噬细胞浸润，增加血管平滑肌细胞含量，增加纤维帽厚度，稳定斑块易感性。SP-8356通过抑制CD147-CypA相互作用，抑制斑块发展，提高斑块稳定性，具有显著的抗动脉粥样硬化作用。Carrasco等人 [24] 发现骨髓内皮细胞(bone marrow endothelial cells, BMECs)分泌的细胞外CypA (extracellular CypA, eCypA)通过与多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)细胞上的受体CD147结合，促进MM细胞在体内支架系统中的定植和增殖。在MM患者骨髓血清中eCypA水平高于外周血，eCypA-CD147阻断抑制MM定植和体内支架系统中的肿瘤生长。eCypA还促进了慢性淋巴细胞白血病和淋巴浆细胞淋巴瘤细胞的迁移，这是另两种在骨髓中定植并表达CD147的B细胞恶性肿瘤。这些发现表明，eCypA-CD147信号促进B细胞恶性肿瘤的骨髓归巢，并为探索该轴作为这些恶性肿瘤的治疗靶点提供了一个令人注目的理论基础。May等人 [25] 在缺血/再灌注后的急性心肌梗死24 h和7 d，发现CD147缺乏、CypA缺乏或抗CD147单克隆抗体可缩小梗死面积。这与单核细胞和中性粒细胞招募减少有关。与单独治疗相比，CypA缺乏和抗CD147联合治疗并没有产生进一步的保护作用，提示抗CD147和CypA缺乏可能作用于相同的CypA-CD147相互作用。Bukrinsky等人 [26] 发现病毒体的CypA与感染细胞的CD147免疫共沉淀，CD147抗体可以通过延缓HIV-1核心蛋白从细胞膜转位和抑制病毒逆转录来阻止HIV-1进入细胞。

5. CypA和CD147与肾脏疾病

1) 正常肾组织中CypA和CD147的表达分布：CypA属于Cyp家族，在人体内广泛表达。CypA在肾脏中的表达相对较高，近端肾小管上皮细胞(proximal tubular epithelial cells, PTECs)被报道比其他肾组织含有更多的CypA [27]。CD147在正常肾脏中高表达，尤其是在肾小管上皮细胞(tubular epithelial cells, TECs)的基底外侧。CD147在正常肾小球成分或血管内皮细胞中表达非常弱 [28]。正常肾组织中CypA和CD147的高表达 [27] [28]，让我们更有理由推测CypA和CD147可能参与肾脏疾病的发生和发展。

2) CypA和CD147与糖尿病肾病：糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病微血管病最常见的形式之一。2型糖尿病(diabetes mellitus, DM)是终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)最常见的单一病因。Sherkawy等人 [29] 采用链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)和尼古丁酰胺损伤部分大鼠胰腺细胞诱导2型糖尿病。在大鼠模型中，第8周检测到尿中分泌型CypA (the secreted form of CypA, sCypA)浓度较高。研究组24小时尿CypA水平较对照组显著升高，并且注射STZ后研究组24小时尿CypA水平较注射前显著升高。肾组织免疫组化分析也显示研究组CypA的表达高于对照组。Hsieh等人 [30] 通过单因素分析发现，尿中CypA的浓度与肾功能的进展密切相关。2期DKD患者尿中CypA显著增加，并持续到后期。尿CypA诊断2期DKD的敏感性为90.0%，特异性为72.7%。曲线下面积高达0.85，具有较好的判别能力。Hsieh等人还发现在体外实验中，用葡萄糖或自由基处理系膜细胞(MES-13)和管状细胞(HK-2)，MES-13和HK-2细胞都可以释放CypA。

Maruyama等人 [31] 发现DKD患者血浆CD147和尿CD147水平与估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)负相关，与蛋白尿正相关性。

Liu等人 [32] 进行横断面分析显示基线时循环CypA和CD147水平与基线eGFR相关。较高的基线血浆CypA水平也与eGFR的快速下降相关。在葡萄糖暴露的细胞中，氧耗率(oxygen consumption rate, OCR)结果显示基础呼吸、最大呼吸和ATP生成显著降低。当与CypA和葡萄糖同时孵育时，OCR进一步降低。

DKD的主要临床特征是患者蛋白尿显着增加。蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的完整性密切相关，其失效是ESRD的主要原因。许多糖尿病动物模型研究和细胞实验表明，高血糖可引起足细胞结构和功能的破坏，从而导致DKD和蛋白尿的发生。Fei等人发现STAT3/CypA信号通路在高糖诱导的足细胞中被激活 [33]，而在IL-37处理后被抑制。STAT3 和CypA的过表达抑制IL-37对减轻炎症和氧化应激以及减少高糖处理的足细胞凋亡的作用。

结合上述研究，CypA和CD147具有作为DKD患者疾病进展指标的潜力，具备敏感、无创和快速的优点。有关CypA和CD147及其相互作用在DKD中作用的潜在的分子机制未来还需要在细胞和动物研究中阐明。

3) CypA和CD147与急性肾损伤：急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)临床定义为血清肌酐急性升高(48 小时内 > 27 mmol/L或一周内 > 1.5倍)或尿量减少。AKI可由各种肾前原因(例如，严重失血、重大心脏或腹部手术、败血症、严重脱水)导致低血压和肾脏低灌注。急性肾损伤也可能是由肾毒性药物引起的急性肾小管坏死引起的 [34]，包括化疗药物、环境毒素、造影剂和药物过量。

Tian等人 [35] 探讨了CypA在心脏手术患者术后AKI早期检测中的应用。Tian等人发现AKI组患者血清中CypA和尿中CypA均明显高于非AKI组。CypA适合作为心血管外科重症监护病房术后AKI早期检测的生物标志物。血清CypA和尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin, uNGAL)联合应用可提高预测AKI未来发展和需要透析的AKI的总体能力。然而Sanz等人 [36] 研究发现CypA由肾小管细胞在不同形式的细胞死亡中释放，尿CypA在缺血再灌注损伤(ischaemia/reperfusion injury, IRI)诱导的临床肾损伤中升高，与肾功能参数无关。尿CypA可能是一个潜在的肾脏损伤的生物标志物，与肾功能下降无关。

Maruyama等人 [37] 发现在具有严重组织学特征的急性肾小管坏死(acute tubular necrosis, ATN)活检组织中，CD147显著表达于受损间质中的巨噬细胞和淋巴细胞等炎症细胞中，而在代表萎缩的受损小管中则不存在。ATN 患者的血浆和尿CD147水平均显著升高；与尿L-脂肪酸结合蛋白(L-fatty acid-binding protein, L-FABP)相比，这两个值都显示出与肾功能不全的更大相关性。在接受开放性腹主动脉瘤手术的患者中，AKI患者的尿液和血浆CD147值在术后第1天显著高于非AKI患者，与尿L-FABP相似。CD147在检测AKI的能力方面表现突出，可能允许开始先发制人的用药。

在探索CypA和CD147参与AKI的机制方面，Ma等人的研究采用CypA基因缺陷和野生型(wildtype, WT)鼠行双侧肾IRI 24 h后处死。CypA^−/−小鼠显示出对肾功能丧失和肾小管细胞损伤和死亡的实质性保护，这归因于嗜中性粒细胞和巨噬细胞的浸润显著减少 [38]。E-选择素及其配体是炎症过程中白细胞外渗所必需的。Kadomatsu等人研究报道了basigin(Bsg)/CD147是E-选择素的配体，在缺血再灌注中促进肾脏炎症 [39]。与野生型小鼠相比，Bsg−/−小鼠在肾缺血再灌注后肾脏中性粒细胞浸润受到明显抑制。E-选择素在两种基因型小鼠中的表达增加相似，但Bsg−/−小鼠的肾损伤较小，提示Bsg对中性粒细胞的作用可能导致该模型的肾损伤。

Dear等人通过差异凝胶电泳证明在盲肠结扎和穿刺(cecal ligation and puncture CLP)诱导的败血症小鼠模型中，CypA在CLP后大量增加 [40]。当使用抗CD147抗体抑制CypA的受体CD147时，脓毒症引起的肾功能障碍减轻。并且当CD147被抑制时，血清细胞因子的产生也显著减少。

既往研究提示CypA和CD147对肾脏炎症的诱导作用参与急性肾损伤的致病过程。在急性肾损伤中靶向CypA或CD147似乎具有保护作用。但是，引起急性肾损伤的原因众多，未来需要在更多类型的急性肾损伤中探讨CypA和CD147的作用。且May等人 [25] 在缺血/再灌注后的急性心肌梗死研究中发现，与单独治疗相比，CypA缺乏和抗CD147联合治疗并没有产生进一步的保护作用。CypA和CD147在急性肾损伤中的相互作用，未来值得更多探究。

4) CypA和CD147与肾纤维化：无论其主要原因如何，进展性肾纤维化和肾小管萎缩是向ESRD进展的主要预测因素。Ma等人使用CypA基因缺陷和WT鼠行单侧输尿管梗阻(unilateral ureteric obstruction, UUO)术7 d后处死。Ma等人发现CypA^−/−小鼠对白细胞浸润和肾间质纤维化没有保护作用。CypA在进行性肾纤维化模型中不促进炎症或间质纤维化 [38]。

Basigin/CD147可诱导基质金属蛋白酶和透明质酸，并与器官纤维化有关。Kadomatsu等人使用UUO模型研究basigin在肾纤维化中的作用。Bsg−/−小鼠术后纤维化明显低于Bsg+/+小鼠 [41]。Bsg−/−肾脏巨噬细胞浸润较少。与体内数据一致，Bsg−/−小鼠原代培养的小管上皮细胞产生较少的基质金属蛋白酶，在转化生长因子β的刺激下表现出较少的运动。Bsg−/−胚胎纤维母细胞在转化生长因子β刺激后产生的透明质酸和α-平滑肌肌动蛋白较少。Schmaderer等人 [42] 回顾性检测了肾移植标本中间质纤维化和肾小管萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IF/TA)水平不同的人EMMPRIN的表达。Schmaderer等人发现EMMPRIN染色与IF/TA呈负相关。IF/TA 0组和3组EMMPRIN的平均表达量与1组和3组有显著性差异。EMMPRIN染色与肾功能之间存在显著相关性。EMMPRIN参与IF/TA的病理生理学。

上述结果证明CD147可能是肾纤维化的一个关键调节因子。CD147可能成为预防器官纤维化的候选靶分子。最近Nigro等人 [43] 研究发现从主动脉扩张区分离的马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)患者主动脉组织标本中EMMPRIN表达水平高于非扩张区和健康对照组。血管紧张素II显著刺激MFS来源的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)中CypA的分泌。CypA治疗MFS-VSMC可导致EMMPRIN和其他MFS相关的促纤维化介质如TGF-β1和胶原I的水平升高，而CypA抑制剂MM284可下调这些分子的表达。鉴于CypA在心血管疾病中的促纤维化作用，关于CypA和CD147在肾纤维化中的作用未来需要更多的临床数据和基础实验验证。

5) CypA和CD147与狼疮性肾炎：狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)的多种机制包括遗传、表观遗传、环境、激素和免疫调节因素导致自我耐受性丧失和器官衰竭。LN通常伴有复发缓解的疾病过程，准确了解疾病活动将非常有助于改善预后。糖基化跨膜蛋白 CD147 与调节淋巴细胞反应性和白细胞募集有关。Maruyama等人 [44] 从2008年至2011年接受肾活检的64名患者中收集血浆和尿液样本，使用活检指数评估LN组织的疾病活动性，并与包括CD147在内的生物标志物水平进行比较。在LN组织中，CD147在损伤的肾小球和浸润性炎症细胞中表达显著，而在萎缩的损伤小管中则不显著。血浆CD147水平准确反映了组织学疾病的活动性。由于LN的发病机制复杂，使用单个分子进行预测是相当困难的，包括血浆CD147在内的联合诊断可能具有出色的诊断能力，以指导理想的LN治疗。产生白细胞介素17 (Interleukin-17, IL-17)的T细胞(Th17细胞)在包括系统性红斑狼疮在内的免疫相关疾病的发病机制中起关键作用。在基础实验研究方面，Kadomatsu等人 [45] 研究发现姥鲛烷在Bsg−/−小鼠中诱导LN比Bsg+/+小鼠更显著，尽管两种基因型小鼠的体液免疫水平相似地提高。Bsg−/−小鼠增加了Th17，但不是Th1，Treg细胞的数量。Bsg−/−小鼠的肾脏中IL-17的表达与LN疾病活动成正比。用抗IL-17抗体治疗降低了Bsg−/−小鼠的LN疾病活动。Bsg在体内和体外被激活的CD4+ T细胞中表达增强。Bsg缺陷可选择性地增强CD4+ T细胞向Th17细胞的体外分化，并在分化过程中增加STAT-3的磷酸化。通过Bsg与其抗体的交联抑制了STAT-3的磷酸化。Bsg通过抑制IL-6/STAT-3通路，在Th17细胞分化过程中发挥负调控作用。

LN发病机制复杂，CypA的胞外分泌形式是体外对单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的有效趋化剂，我们有理由猜测CypA或其与CD147的相互作用参与LN的致病过程，这值得进一步探讨。

6) CypA和CD147与IgA肾病：IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是世界范围内常见的肾小球肾炎；其发病机制仍然复杂和不确定，基因、免疫和环境的相互作用导致IgAN临床表现的多样性。Huang等人 [46] 发现IgAN患者肾小管基底外侧膜CD147表达升高；肾小管中CD147蛋白表达与eGFR呈负相关，与血清肌酐(serum creatinine, Scr)和肾小管间质病变呈正相关。此外，在IgAN患者中，高水平的CD147与Slug表达的激活和E-cadherin抑制相关。Kaplan-Meier生存曲线显示，CD147表达升高与肾脏生存率降低有关。CD147表达与肾小管间质损伤相关，可预测IgAN的肾脏预后。CD147可能是小管间质损伤IgAN的早期标志物。Maruyama等人 [31] 发现在IgAN患者中，血浆CD147值与eGFR负相关。在IgAN患者中，血浆CD147水平与超过50%的肾小球损伤区域或活检组织中肾小管萎缩/间质损伤相关。IgAN患者蛋白尿水平与尿CD147值正相关。血浆和尿 CD147 水平的评估可能为了解IgAN疾病的活动提供见解。

既往研究证明CD147可能参与IgAN的发病，那么CypA或其与CD147的相互作用是否参与IgAN的致病呢？这个问题需要未来临床和基础研究去探究。

7) CypA和CD147与肾细胞癌：肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)通常发生在近端小管的上皮细胞；约80%为透明细胞，15%为乳头状。早期发现和治疗RCC与改善预后有关。在早期，该病可通过根治性肾切除术甚至保留肾单位的手术成功治疗。然而，许多患者表现为晚期或不可切除的疾病，为治疗局限性疾病而行肾切除术的患者中，高达30%的患者会复发。因此，寻找敏感和特异的标记物具有重要意义，可为RCC的早期诊断提供有价值的信息。

Li等人采用比较蛋白质组学方法来鉴定肾透明细胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC)细胞株RLC-310与正常肾细胞株HK-2之间的差异表达蛋白。在鉴定的31个蛋白中，CypA是ccRCC细胞系中新发现的差异表达蛋白。RT-PCR和Western blot分析证实CypA在ccRCC组织中过表达。进一步的免疫组化显示，CypA过表达与分化不良和生存降低相关 [47]。这些数据提示CypA可能是ccRCC的一种新的预后因子。

Zhong等人采用免疫组化检测发现CD147和VEGF在晚期RCC患者中的表达分别为88.7% (47/53)和84.9% (45/53) [48]。CD147阳性表达和VEGF阳性表达与晚期肾细胞癌TNM分期显著相关。肿瘤CD147和肿瘤VEGF的表达与晚期RCC患者的预后显著相关。CD147−/VEGF−表达的患者生存率最低。CD147−/VEGF−和CD147+/VEGF+联合表达是晚期RCC的独立预后指标。细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是由健康细胞和肿瘤细胞分泌的，参与细胞与细胞之间的通讯。肿瘤释放的EVs可能代表了液体活检中的一类新的生物标志物。Junker等人 [49] 发现CD147在所有ccRCC细胞系的细胞和EVs中均有表达。在肿瘤组织中，与正常组织相比，细胞裂解液和EV组分中CA9、CD70和CD147的表达增加。CA9、CD70和CD147可能是ccRCC中有希望识别肿瘤特异性EVs的标记物。

通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporters, MCTs)和伴侣CD147转运乳酸对高糖酵解癌细胞存活至关重要。Kim等人 [50] 研究发现49.4% (89/180)、39.4% (71/180)和79.4% (143/180)的ccRCC患者存在MCT1、MCT4和CD147的过表达。CD147过表达与高分级、肿瘤坏死和肿瘤体积增大相关。MCT1和CD147的高表达与不良预后因素相关。MCT1、MCT4和CD147过表达可预测肿瘤进展。通过靶向乳酸转运体逆转Warburg效应可能是预防ccRCC进展的有效策略。转移占RCC患者癌症相关死亡率的90%。已知乳酸输出在癌细胞迁移中起重要作用。Liu等人 [51] 研究发现人RCC显示热休克蛋白A12A (heat shock protein A12A, HSPA12A)下调。RCC细胞中HSPA12A的过表达通过增加CD147的泛素–蛋白酶体降解使其失稳，从而抑制乳酸输出和糖酵解，最终抑制RCC细胞迁移。HSPA12A的过表达可能是一种可行的治疗RCC转移的策略。

Liu等人 [52] 荟萃分析评估了CD147在肾细胞癌中的临床意义。荟萃分析提示CD147阳性率在生存率、肾细胞癌组织与非癌组织、有无淋巴结转移、临床III~IV期与II~I期、组织病理III~IV期与II期、组织病理III~IV期与I期、肿瘤大小等方面均有统计学差异。不同年龄、性别、组织学类型、肿瘤部位间无显著性差异。CD147可能参与肾细胞癌的整个癌变过程，可能对诊断、治疗和预后有一定价值。

CypA和CD147在肿瘤中的表达上调越来越受到关注，或许在未来可能成为抗肿瘤治疗的靶标，需要更多的研究证实CypA和CD147及其相互作用在肿瘤疾病中的作用。

8) CypA和CD147与其他肾脏疾病：CypA可由血管平滑肌细胞在氧化应激下分泌的，在进展性外周动脉闭塞病(progressive peripheral arterial occlusion disease, PAOD)的发病机制中起重要作用，PAOD在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)中很常见。Liu等人 [53] 探讨了台湾65岁高龄人群PAOD的患病率及其与CypA和肾功能的关系。研究发现PAOD患者血清CypA水平显著高于臂–踝指数(ankle-brachial index, ABI)正常者。eGFR与血清CypA水平呈负相关，而肾功能正常者无显著差异。CypA可能是PAOD与晚期肾功能损害之间的联系。足细胞易受各种刺激和压力的损伤，无论其原发疾病和发病机制如何，都是蛋白尿肾病的关键调节因子。Kadomatsu等人证实了局灶节段性肾小球硬化患者尿CD147/Bsg水平与蛋白尿之间的显著相关性。健康足细胞很少表达Bsg蛋白。在两种独立的小鼠模型中，包括阿霉素肾病和N^ω-硝基-l-精氨酸甲酯诱导的内皮功能障碍，受损足细胞Bsg的表达引起足细胞消失，从而导致蛋白尿的发生。Kadomatsu等人 [54] 的研究表明，通过抑制β1整合素–粘着斑激酶–基质金属肽酶信号传导来沉默Bsg可能是维持蛋白尿肾病患者足细胞的一种有吸引力的治疗策略。

6. 展望

CypA和CD147具有多种生物学功能，与多种人类疾病的发生发展密切相关。靶向CypA和CD147似乎代表了治疗肾脏疾病的有希望的策略。关于CypA和CD147在肾脏疾病的临床和基础研究中，CypA和CD147的表达及其具体的调控和作用机制仍有待多角度和更深入探究。随着抑制亲环蛋白的非免疫抑制的CsA衍生物 [55] 和抗CD147单抗的出现，这些药物在肾脏疾病领域中的应用价值，是未来值得深入研究的方面。

基金项目

国家自然科学基金(81873602)。

NOTES

^*通讯作者。