营养相关指标在肝癌患者中的应用及研究进展

Nutrition-Related Indicators in Patients with Liver Cancer: Application and Research Progress

摘要: 肝细胞癌大多数是由慢性肝病发展而来，术后并发营养不良的概率较高，严重影响患者预后。目前临床上进行营养评估的方法有很多，但国内外尚未建立统一的营养评估标准。本综述查阅国内外文献，归纳总结常见的营养状况评估工具及研究进展，为肝癌患者术前营养状况的评估提供参考。综合营养评估工具相对于传统营养指标能更准确地反映肝癌患者的营养状况，临床上在参考传统营养指标的同时应结合使用CONUT、NRI、NRS-2002等多种营养评估工具对患者进行评估。

Abstract: The majority of hepatocellular carcinomas arise from chronic liver disease, and the risk of postop-erative nutritional problems is considerable, negatively affecting patients’ prognoses. There are several clinical approaches for nutritional evaluation, but no universal nutritional assessment standard has been created at home and abroad. This study covers popular nutritional status evalu-ation techniques and research developments by evaluating domestic and foreign literature, and it serves as a reference for determining the nutritional status of liver cancer patients before surgery. Comprehensive nutritional assessment tools can more accurately reflect the nutritional status of liver cancer patients than traditional nutritional indexes, and patients should be clinically assessed using multiple nutritional assessment tools, such as CONUT, NRI, and NRS-2002, in addition to tra-ditional nutritional indexes.

1. 引言

肝癌在全球最常见癌症中排名第六，更是癌症致死的第三大原因。据统计，2020年全球原发性肝细胞癌新增病例约为90.57万例，死亡病例约为83.02万例，分别占36种癌症总发病率和死亡人数的4.7%和8.3% [1]。肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌形式，约占病例的90%。在我国，慢性乙型病毒性肝炎和食用黄曲霉素污染的食物是HCC发生的独立危险因素 [2]。近几十年来，术前营养评分在临床上被广泛应用。研究显示，术前营养评分在手术患者术前评估及预后中发挥着重要的作用，但部分研究结果仍然存在结论不明确或不一致的问题。因此，对术前营养评分进行系统总结，期望为肝癌术前营养评分提供可靠的理论依据。

2. 传统营养指标

2.1. 人体测量

人体测量是评估营养风险的重要组成部分主要包括上臂肌围(MAMC)、肱三头肌皮褶厚度(TSF)、上臂肌肉面积(MAMA)、股四头肌厚度(QMT)、小腿腓肠肌围(CC)、体质量指数(BMI)和体质量等。这类方法直观易测且又准确，在临床上较为常用。上述方法中BMI是反映的人体体脂和肌肉含量最简便和最直接的指标，也是应用最为广泛的指标。但有学者认为 [3]，仅使用BMI来对患者的营养状况进行评估可能存在不足，因为BMI易受患者其他因素影响，如肝癌患者常出现水肿、腹水以及巨大肿瘤等，掩盖了体脂和瘦组织群的丢失，导致BMI无法准确反映组织成分与功能丧失之间的关系，也难以反映最近和预测未来营养状况的变化。研究发现 [4] [5] [6]，肌肉减少症与晚期肝病患者和肝硬化等肿瘤疾病有关，70%的晚期肝病患者都患有肌肉减少症，MAMC、MAMA、TSF、CC及QMT已得到充分验证 [7] [8]，通常在临床中用于记录力量和肌肉容量，且易于操作，可以在床边或门诊完成。但人体测量方法过于单一，且易受其他因素影响，笔者建议在对肝癌患者进行营养评估时应当将人体测量和其他营养指标相结合，来获取患者更准确的营养状况。

2.2. 实验室检查

判断身体营养状况的实验室指标主要有血清白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)、血清前白蛋白(PA)、血清胆固醇(CHOL)、总淋巴细胞计数(TLC)及白蛋白与球蛋白比值(A/G)等。ALB是人体血浆中尤为重要的蛋白质，由肝脏合成 [9]，之后经肝静脉参与到全身血液循环中，与人体肝功能有着密切联系。当患者肝细胞出现损伤、坏死并造成数量减少时，其临床表现均以低白蛋白血症为主，导致患者ALB显著降低 [10]。ALB半衰期长约20天，主要反应白蛋白的慢性改变，长期的低蛋白血症可作为判断营养不良的有效指标 [11]。此外，血清ALB特异性高，且不易受外源性因素影响，可较为准确的反映患者肝功能情况。PA也是在肝脏中合成，其半衰期为1.9天。研究显示，PA预测患者死亡风险具有较高的敏感度，与肝脏受损程度有关 [12]。贾克丽等 [13] 人对231例肝硬化患者进行研究发现，患者PA越低，预后越差，死亡风险也越高。而PA水平易受其他因素影响而不稳定，如饮食、日常活动和疾病的严重程度等。人体内70%~80%的CHOL是由肝脏合成，而在晚期肝病患者的肝脏中，正常肝细胞破坏严重，合成和分泌功能严重受损，内源性的CHOL合成减少 [14]，因此CHOL也可反映肝脏损害的程度。TLC可反映机体的免疫功能，但在伴有脾脏病变的肝硬化患者中，则难以反映患者的营养状况 [11]。上述的各项指标单一使用无法准确评估肝癌患者的营养状况，需要结合各项指标综合判断。

3. 生物电阻抗分析(Bioelectrical Impedance Analysis, BIA)

生物电阻抗分析首次作为分析人体成分的方法是由Lukaski H等 [15] 人于1985年首次提出。近年来，对生物电阻抗的研究越来越热。目前临床上很多研究发现BIA所衍生的一项指标相位角(phase angle, PA)，同样可用来评估患者的营养状况 [16] [17] [18]。PA是利用生物电阻抗分析，根据人体细胞内外液和细胞膜的电学特性，测量和计算不同电频率下的电阻抗，它能反映细胞膜的完整性和细胞内外水分的分布情况。临床测量方法是人体成分分析仪，通过测定人体主要成分，记录50 kHz全身相位角数据。PA男性 < 5˚、女性 < 4.6˚定义为低PA。肖慧娟等 [19] 人采用相位角对120例肝癌患者进行营养评估的研究发现，正常PA组的死亡率较低PA组偏低，低PA组的死亡风险升高约2.738倍。该研究表明PA可以评估肝癌患者的营养状态及预测预后。但笔者认为，临床上使用PA来评估营养状况有一定缺陷，虽然BIA具有无创、安全、准确及无电离辐射等优点，但需要专业人员进行操作，且检测设备昂贵，不同的人体成分分析仪或预测公式无法以相同的方式测量身体成分，因此结果会有所差异，无法制定统一标准。

4. 综合营养评估工具

4.1. 控制营养状况评分(Controlling Nutritional Status, CONUT)

CONUT是2005年由JID Ulíbarri等 [20] 人首次提出的一种营养筛查工具。CONUT评分由3个指标决定，即血清白蛋白(Alb)、淋巴细胞总数(TLC)和血清胆固醇(CHOL)水平(见表1)。

Table 1. Scoring system for the CONUT

表1. CONUT评分系统

有研究表明 [21]，免疫营养状况与肝癌患者的预后有关。Lin Z等 [22] 人，对380名接受根治性肝切除的HBV相关肝癌患者中回顾性计算了术前CONUT评分。结果显示CONUT评分表现出比其他免疫营养参数更能准确的判断患者营养状况。与低CONUT组相比，高CONUT组的总体生存率(OS)和无复发生存率(RFS)明显较差(分别为P < 0.001和P = 0.016)。术前CONUT评分是HBV相关肝癌患者肝切除术后OS的有效独立预测指标。目前国内也有学者表明 [23]，CONUT评分在肝癌肝切除术后患者的预后预测中有重要价值，可以预测HCC肝切除患者的预后状况。但目前国内关于肝癌肝切除术后患者术前CONUT评分与预后的研究较少，相关性有待更多研究进一步验证。

4.2. 营养风险指数(Nutritional Risk Index, NRI)

NRI是1991年由美国退伍军人事务部全肠外营养合作研究小组 [24] 首次提出，近年来已被广泛应用。NRI是通过一个简单的公式计算的，该公式使用血清白蛋白和体重进行计算：NRI = (1.519 × 血清白蛋白计数g/L) + 0.417 × (当前体重/既往体重 × 100)，总评分：>100为正常；97.5~100提示轻度营养不良；83.5~97.5提示中度营养不良；<83.5提示重度营养不良 [25]。目前国内关于NRI对于肝癌肝切除术后患者预后的研究较少，但NRI已经被广泛应用于消化道癌症患者的预后评估中，孙政等 [26] 人，对107例胃癌患者使用NRI评估后发现NRI是Ⅳ期胃癌病人独立的预后因素，营养不良的病人较营养良好的病人总生存期明显缩短，NRI可作为营养评估的工具。NRI在身高、体重的基础上增加了白蛋白相对于BMI来说更为准确。有研究表明 [27]，BMI相似的患者可以具有不同的营养状况。因此，入院患者不应该仅仅根据身高和体重进行营养评估，而应该使用NRI来筛查住院的肝癌患者。

4.3. 皇家自由医院的营养优先排序工具(Royal Free Hospital-Nutrition Priority Tool, RFH-NPT)

RFH-NPT是近几年流行的一种新型营养筛查工具由Amodio P等 [28] 人于2013年根据皇家自由医院全面评估(Royal Free Hospital Global Assessment, RFH-GA)优化后提出。优化后的RFH-NPT，可由非专业人员在三分钟内完成，评估内容包括鼻胃管进食、体液潴留、饮食摄入量、BMI、体重下降。总评分0分为正常，1分为中度营养不良，2~7分为高度营养不良(见表2，表3) [29] [30]。

Table 2. RFH-NPT assessment scale (with fluid retention)

表2. RFH-NPT评估量表(有体液潴留)

Table 3. RFH-NPT assessment scale (without fluid retention)

表3. RFH-NPT评估量表(无体液潴留)

目前RFH-NPT在肝硬化患者中应用广泛，在肝癌患者中应用较少，朱娅鸽等 [31] 人，通过对118例HCC患者采用RFH-NPT和NRS-2002工具进行营养不良风险筛查，结果显示RFH-NPT在筛查HCC患者的营养不良发生风险方面优于NRS-2002，RFH-NPT可能是一种更便捷、准确的HCC患者营养不良风险筛查工具，但对早期肝癌患者营养不良的检出率较低。

4.4. 欧洲营养不良风险调查2002法(Nutritional Risk Screening 2002, NRS-2002)

NRS-2002 [32] 是欧洲肠内肠外营养学会在2003年发布的一个营养评估工具，且得到循证医学验证，具有较高的可靠性，主要用于筛查住院患者的营养不良发生风险。该评分标准如下：初次筛选：1) BMI值是否小于20.5 kg/m²；2) 过去3个月是否有体重下降；3) 过去1周患者饮食摄入量是否有所减少；4) 是否患有严重疾病或在强化治疗中。若对上述任何一个问题的回答为“是”，则直接进入最终筛选。若所有问题的回答都是“否”，则每周对患者进行重新筛查。最终筛选：根据患者近3个月内的体重变化情况、过去7天内患者的饮食摄入量变化、疾病进展及年龄(>70岁在总分的基础上加1分)进行评分。评分等级：总分≥3分提示有营养不良发生风险，需制定个体化营养护理计划；<3分提示无营养风险，如病人需要手术则每周进行一次筛查 [33]。王伟仙等 [34] 人使用NRS-2002对185例原发性肝癌患者进行营养风险筛查，发现营养不良的发生率为49.1%。陈颖君等 [35] 人使用NRS-2002对95例接受肝切除的肝癌患者进行营养风险筛查，发现NRS-2002可有效识别出有营养不良发生的患者，研究表明NRS-2002具有较高的敏感性。但是其缺点是对无法正常作答的患者、无法测量体重的卧床患者及因腹水、水肿等其他原因导致体重测量结果不准确的患者，使用NRS-2002均会影响评分结果。肝癌患者大多数在体检时发现，术前患者情况较好，而导致NRS-2002的灵敏度下降，因此对早期发现的肝癌患者不建议使用NRS-2002。

4.5. 主观全面评估工具(Subjective Global Assessment, SGA)

SGA是由Detsky A等 [36] 人在1987年提出的，是美国肠内肠外营养学会(American Society for Parenteral and Enteral nutrition, ASPEN)推荐使用的临床营养筛查工具。SGA使用患者的饮食习惯、前6个月的体重减轻情况和胃肠道症状信息来评估营养不良，主要从以下８项内容进行评估：既往体重变化、饮食摄入量改变、胃肠道症状(持续 > 2周)、日常活动能力改变、疾病状态下的代谢需求、皮下脂肪流失情况(三头肌、胸部)、肌肉消耗(股四头肌、三角肌)、脚踝水肿及骶骨水肿。SGA分为A、B和C三级，A级表示营养良好，B级表示轻–中度营养不良，C级表示重度营养不良。Shin S等 [37] 人对多种营养评估工具进行研究发现，与人体测量相比，SGA评估系统需要更多时间，且存在轻度营养不良可能被忽视的风险。由于SGA涉及许多主观判断，评估者之间也会存在差异，且无需任何生化分析，与其他评估方法相比，用SGA测量的营养不良发生率至少低5%，因而应用SGA评估的准确性稍差。

5. 其他营养评估工具

目前临床较为常用的营养评估工具还有患者主观整体评估(PG-SGA)、微型营养评估工具(MNA)、营养不良通用筛查工具(MUST)、老年营养风险指数(GNRI)等。PG-SGA是Ottery F等 [38] 人于1994年在SGA的基础上提出，其评估内容与SGA类似，在评估患者营养状况方面高度相关 [39]。MNA是1994年由Guigoz Y等 [40] 提出的一种营养评估工具，但该评估工具难操作，于是在2001年Rubenstein L等 [41] 人在MNA的基础上建立了简易的微型营养评定工具(short form mini nutrition assessment，MNA-SF)。GNRI是2005年Bouillanne O等 [42] 根据NRI制定的，用作老年人的营养风险指数。由于其既往体重不易获取将其换成理想体重，计算公式为：GNRI = (1.489 × 血清白蛋白计数，g/L) + 0.417 × (当前体重/理想体重 × 100)，理想体重的计算公式为：男性理想体重 = 身高(cm) − 100 − [(身高(cm) − 150)/4]；女性理想体重 =身高(cm) − 100 − [(身高(cm) − 150)/2.5] [43]。以上营养评估工具在老年肿瘤患者中应用广泛。

6. 小结

肝细胞癌大多数是由慢性肝病发展而来(肝炎、肝硬化)，慢性肝病往往会发生营养不良。临床上，我们需要尽早发现患者营养状态的潜在风险，及时选择合适的治疗手段进行干预，以此来提高患者术后的生活质量、减少住院天数、延长生存期，降低术后并发症的发生率，改善预后。然而，目前有许多方法来评估营养不良。每种评估方法都有其优点，但也有一些缺点难以避免。目前国内外尚无统一的营养评估标准，且不同的评估方法对同一患者的营养状态评估存在一定差异。综上所述，以CONUT评分、NRI作为肝癌患者首选的营养评估工具，结合NRS-2002、PG-SGA等其他指标进行综合评估，有助于更准确地评估患者的营养状况。

NOTES

^*通讯作者。