HCV阳性供体肝移植在阴性受体中的研究进展

Research Progress of HCV Positive Donor Liver Transplantation in Negative Recipients

摘要: 肝移植(LT)是治疗终末期肝病和急性肝衰竭的唯一有效方法。目前全球肝移植患者的需求持续并远大于肝脏器官捐赠的供应。由于阿片类药物的广泛使用，感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的捐献者比例不断上升且不断年轻化，在器官短缺的情况下，必须充分利用所有可移植器官。目前，高效且耐受性良好的直接作用抗病毒(DAA)疗法可用于治疗HCV感染，并可在95%以上的病例中消除同种异体移植中的HCV。该文结合国内外最新研究报道对HCV阳性供体肝移植在阴性受体术后安全性和疗效性等方面进行了综述。

Abstract: Liver transplantation (LT) is the only effective treatment for end-stage liver disease and acute liver failure. The global demand for liver transplant patients continues and far outstrips the supply of liver donors. Due to the widespread use of opioids, the proportion of donors infected with hepatitis C virus (hepatitis C virus, HCV) is rising and getting younger, making it imperative to fully utilize all transplantable organs in a shortage of organs. Currently, highly effective and well tolerated direct action antiviral (DAA) therapies are available to treat HCV infection and eliminate HCV in allografts in more than 95% of cases. This article reviews the safety and efficacy of HCV positive donor liver transplantation in patients with negative recipients.

1. 引言

当肝脏疾病进展到肝细胞癌和肝功能衰竭在内的终末期后，唯一有效方法就是LT [1]。目前DAA治疗已经改变了丙型肝炎病毒(HCV)管理的格局。此前，HCV的供肝通常被丢弃或用于已感染HCV的患者。以往缺乏有效的抗病毒方案导致HCV器官利用不足，据估计，HCV病毒血症供体的同种异体移植物被丢弃的可能性是无病毒同种异体移植物的2.9倍。近年来阿片类药物的流行，从2003年到2014年，因为药物过量导致的死亡人数估计相对增加了350%，死亡年龄的中位数为31岁 [2]，很大一部分死亡患者是HCV阳性。从2012年至2016年，HCV捐赠者的中位年龄从47岁下降到35岁 [3]。HCV血清阳性/病毒感染性肝脏捐赠的比例从2015年的6%增加到2019年的10% (UNOS数据库) [4]。HCV器官捐赠者年龄逐渐年轻化，且多死亡于车祸，脑死亡等原因，肝脏供体评分较高，可以缓解器官储池紧张状况。以往HCV阳性的抗体仅应用于HCV阳性受体 [5]，近些年移植界争议点在HCV阳性供体是否应用至HCV阴性的患者。已有报导证明Mavyret在治疗后12周(SVR12)对所有主要HCV基因型均表现出了卓越的持续病毒学应答(SVR)，SVR12发生率达到95%以上 [6]，而且移植后早期使用优先HCV治疗被证明是安全和经济有效的 [7]。目前美国和欧洲的多个研究中心对于HCV阳性供体肝移植阴性受体的实验数据仅限于小数据和短期观察，关于其安全性和疗效性仍存在一定的争议，这篇综述讲述了HCV阳性供体肝移植在阴性受体方面的短期安全性和疗效性。

2. DAA治疗

在2013年11月开始提供新的无干扰素直接作用抗病毒方案之前，将HCV阳性的肝脏移植到HCV阴性的受体中会导致诸多不良结果。随着在非肝硬化患者中引入有效DAA药物，SVR12率在92%至98%之间的，在HCV阳性移植物的实体器官移植到HCV阴性受体后治疗丙型肝炎的可能性得到了吸引，并且越来越多的研究显示了DAA治疗对肾、肝、心和肺移植的优异结果 [8] [9] [10]。Thomas G [7] 等人进行SRTR分析从肝DNAT+进行肝移植后1年和2年的移植物存活率与在肝DNAT-受者中观察到的相似。并且与DNAT−肝相比，DNAT+肝移植失败的原因或预测因素没有差异。从众多短期研究结果看，HCV阳性器官用于HCV阴性受者的移植的方法具有可行性。

2.1. HCV传染性和HCV D+/R−肝移植后病毒清除

HCV阳性受体中的HCV阴性移植物或移植HCV NAT+肝脏后的HCV阴性受体的感染几乎是普遍的 [11]。例如在2项前瞻性试验中，80名患者HCVAb+/NAT−移植后HCV阴性受体，所有病例中均在移植后3个月内出现病毒血症 [12] [13]。在Bohorquez研究中 [14]，98.3%的患者在移植后2周内出现病毒血症。不过HCV D+/R−移植后丙型肝炎治疗有较好的结果，在已发表的LT的16份肝移植的随访记录：报告显示，182名患者中有181名接受NAT1移植，273名患者中有221名(移植物NAT+或Ab+ NAT−)的HCV D−患者感染后的前几个月，接受DAAs治疗中，99.5%的患者出现SVR12 [13] [15]。其中有12项研究的患者从手术中恢复后通常开始治疗，平均开始治疗时间为术后第28天至67天。Bohorquez团队 [14] 在使用索福斯布韦/维帕他韦(SOF/VEL)治疗后出现治疗失败，患者在使用索福斯布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)治疗12周后也达到了SVR12。在Keith [13] 研究中，53例患者在3个月时进行了HCV-PCR检测，其中8例(14.5%)发生移植物丢失，7例(12.7%)受者死亡。其中2例死亡是在常规重复HCV检测的90天点之前，这2名患者的死亡原因为原发性肝移植无功能和脓毒症。上述实验没有一项研究报告因疑似副作用而停止治疗。

2.2. 并发症

现在术后纤维化胆汁淤积性肝炎(Fibrosing cholestatic hepatitis, FCH)和急性细胞排斥反应(acute cellular rection, ACR)在器官移植术后的发生机理仍不清楚。在移植后和DAA药物治疗，肝脏检测到典型的HCV感染炎症指标变化，其临床意义仍不确定 [16] [17]。HCV阳性供体可能为乙型肝炎阳性，如一项关于32例HCV D+/R−的研究所示，其中60%的供体同时呈HBV核酸试验(NAT)阳性或HBcAb阳性 [18]。Kyle R研究病例表明，实施NAT后每单位输血的HBV的残留传播风险约为百万分之一，风险增加的供体可能在肝脏中患有(隐匿性) HBV感染，当HBV血清学阴性和非常低的病毒血症，高敏感的NAT有可能无法检测到 [4]，HCV阳性器官的使用不能忽视乙肝疾病的传播可能。其次HCV感染与急性或慢性肾小球肾炎有关 [19]，虽然总体上很少见，但关于移植HCV D+/R-后的发生的频率尚不清楚。

FCH是一种严重的免疫抑制复发性疾病，通常在DAA前移植后1~2年内导致肝衰竭和移植物丢失 [20]。移植后至少1个月发生率被用作诊断标准，大多数病例在移植后6个月内发生 [21]。在涉及1347名患者的5项研究中，与丙型肝炎相关的肝硬化患者LT后的发生率为3.1% (42名患者) [22]。在涉及218名HCV D+/R−患者的15项研究中未报告FCH病例。DAAs已成功用于23名患者的研究，部分患者在LT治疗丙型肝炎后出现FCH [20]，还未有文献详细报道分析HCV阳性器官移植后FCH发生机制。HCV阳性患者病毒清除速度比一般人群慢，治疗可延长至48周时SVR12均达到。虽然SVR前纤维化形成的程度尚不清楚，长期结果尚不清楚，但DAA治疗后的FCH治疗效果优于以往的结局。

LT中HCV D+/R−移植后的220例患者中有21例(9.5%)发生ACR [23]。Bohorquez [14] 和Anwar [18] 进行的两项大规模临床研究，其中ACR发生率较高。目前，第一个月内丙型肝炎相关并发症，即肝炎、FCH和肾小球肾炎，似乎并不常见，其数量与在移植后感染消退后第一周内的死亡人数相似。Kwong [10] 的队列中，没有一例患者发生ACR或AMR (抗体介导排斥反应)，虽然研究样本中的排斥反应发作与HCV或HCV治疗没有明显的关系，但他们仍强调在这一人群中对移植后并发症和潜在药物相互作用应持续警惕。

Terrault [24] 的第三项研究为13名接受NAT1肝移植的患者。所有患者均在3天内出现病毒血症，DAA治疗平均在POD7开始。所有患者均达到SVR12。本研究报告了先前研究中未报告的并发症。第一名患者出现了Ab介导的排斥反应，在服用免疫球蛋白后，排斥反应得以缓解。第二名患者在术后6天开始治疗，从第31天开始出现肝内胆管硬化(Intra-hepatic bile duct sclerosis, IBS)。第三名患者出现移植物抗宿主病(GVHD)，导致多器官衰竭。患者虽然实现SVR，但在152天后死于多器官衰竭。GVHD是LT的一种罕见并发症，但不限于HCV阳性供体 [25]。Terrault观察到的并发症IBS和GVHD，是否与丙型肝炎治疗有关尚不清楚。因此在患者稳定后，LiT后开始DAA治疗的最佳时间可能在第一个月内。以上作为移植后典型并发症的死亡和严重不良事件发生率，说明直接DAA疗法的应用让治愈HCV感染取得里程碑式进展。

2.3. DAA与移植后HCC复发的关系

Cheung [26] 研究支持HCC患者在肝移植前尝试根除HCV的策略，研究中总共有5例在肝移植中接受DAA的患者复发了HCC，2年复发率为20%，HCC复发风险没有明显增加。这项研究又证实了一个更大的研究结果，说明DAA对在移植等待名单上的失代偿性肝硬化患者有效。使得根除HCV可能会使一些在等待名单上患者无需进行肝移植治疗，这与其他大型研究 [27] 的结果相同。Tis研究表明，DAA治疗不会导致更高的肿瘤进展退市率，即使是高危患者也不会影响HCC复发 [28]，DAA药物的临床应用不仅改变了移植后HCV感染治疗格局，术前的应用更是极大的扭转了失代偿性肝硬化患者的生存处境。

3. 治疗方案

美国无肝硬化丙型肝炎患者的一线DAA方案为格列卡普利/匹布伦他韦(GLE/PIB)，持续8至16周，具体取决于基因型和之前是否存在治疗失败；SOF水平12周；利巴韦/索福斯布韦(LDV/SOF)治疗12周，如果病毒载量小于600万IU/mL，则治疗8周；厄尔巴西韦/格拉佐普韦(EBR/GZR)为12周，DAA失败后，SOF/VEL/VOX为12周。GLE/PIB、SOF/VEL和SOF/VEL/VOX是泛基因型，具有很高的抗性屏障。大多数患者接受了泛基因型方案SOF/VEL或GLE/PIB。少数患者接受了其他含索非布韦的方案治疗。索非布韦尚未被批准用于所有慢性肾病(Chronic kidney disease, CKD)阶段，因为GLE/PIB通过肝脏排泄，不推荐用于高胆红素血症的肝功能障碍。药丸可以被压碎并置于悬浮液中，必要时可以通过鼻胃管或口胃管喂食。在AASLD (美国肝病研究协会)和IDSA (美国传染病协会)指南中对肝移植后HCV患者的建议，DAA治疗的类型和持续时间取决于受者新获得的基因型 [29]。而且在选择DAA方案之前，应考虑进行治疗前的RAS检测，尽管其临床相关性尚不清楚 [30]。

DAA用药时间

Hori [31] 研究发现在肝移植前根除HCV，可以完全预防FCH的毁灭性并发症，据以往报道的观察性研究，在HCV+肝移植受者中FCH可有高达10%的发生率。Emily [32] 在移植后5天内立即开始给予DAA治疗。这种治疗方法显示出良好的疗效，并允许实现早期病毒抑制和成功根除。该方案耐受性良好，无重大的相关不良事件或过早停止治疗。肝移植前根除HCV可以对肝移植后的排斥反应进行积极治疗，且无需担心在皮质类固醇使用时加速HCV复发的自然史或诱发FCH [28]。移植前DAA治疗可改善患者肝功能及临床状态，降低移植等待过程中的死亡率，甚至可将非合并HCC的失代偿期肝硬化患者从移植名单中除名。最近的一份报告显示 [33]，建议在使用HCV传播高危供者的器官时，可以采用一个简短的抗病毒治疗作为一种预防措施。不过先发制人治疗与较短的DAA治疗疗程，需要患者具备一定的经济条件，以确保患者在移植前或移植后获得治疗时不受损 [34]。

目前研究存在病例数较少的局限性，将来还需要更多的证据来探讨最佳用药时间，现在DAA用药时间未有明确指南。对于用药的时机，现有的专家共识更倾向于综合考虑患者MELD评分、移植等待时间、经济承受能力、捐献的HCV器官使用等多方面因素 [35]，患者移植物名单上的顺序会参考MELD评分，但评分高的患者受免疫抑制和机体机能的影响较大，部分专家建议移植等待时间较长的患者可在移植前服用DAA，改善患者身体耐受情况，捐献者的脏器评估也会影响用药时机，所以不同情况的患者采用个体化治疗。

4. 受益人群

放宽HCV阳性供体的使用更有利于长时间排队等待移植的HCV阴性患者，例如肝细胞癌的中位终末期肝病(Median end-stage liver disease, MELD)评分较高的患者 [36]，与其长时间等待相比，接受HCV阳性供体缓解病情，降低等候的死亡率。Chhatwal等人 [37] 报道了一项建模研究，目的评估哪些HCV阴性患者(基于他们的MELD评分)将从接受HCV病毒感染器官中获益。他们发现，当MELD20时，接受任何肝脏与只接受HCV阴性肝脏都能增加预期寿命，且在MELD28时获益最高。HCV阳性供体的使用随着治疗方案不断的进步，受益群众不断增加。

5. 总结和展望

回顾以往的研究报道，对于HCV阳性器官移植的使用总体共识是总体利大于弊，即在HCV非病毒血症受者中，也应常规考虑使用HCV抗体+/nat+器官。DAA药物的使用，效果安全并肯定。但有部分问题尚未解决，例如：HCV阳性器官移植后患者长期的生存率和相关并发症；针对不同病情的患者DAA最佳治疗时间，结合临床病毒检验指标提示，使得患者整体获益最佳；影响移植后HCC复发的因素有哪些；移植后是否会有其他恶性肿瘤的发生尚不明确。HCV阳性的器官的使用能够缓解器官移植中供体与受体的紧张形势，为挽救更多患者的生命提供可能，未来不同的研究中心提供更多的证据，攻克HCV阳性肝移植手术方案中发生的各种问题和困难。

名词注释

LT，肝移植；

HCV，丙型肝炎病毒；

DAA，直接作用抗病毒疗法；

SVR，持续病毒学应答；

NAT，核酸试验；

FCH，纤维化胆汁淤积性肝炎；

ACR，急性细胞排斥反应；

IBS，肝内胆管硬化；

GVHD，抗宿主病；

CKD，慢性肾病；

MELD，终末期肝病。