1. 引言
成人斯蒂尔病(Adult-onset Still’s disease, AOSD)是一种全身性自身炎症免疫性疾病，以高热、关节炎或关节痛、一过性皮疹、白细胞升高为主要临床表现，并伴有周围血白细胞及中性粒细胞比例升高，肝、脾、淋巴结肿大的临床综合征。其发病率极低，约为(1~34)/100万，男女发病率无差异。研究表明新出现的一些证据支持成人斯蒂尔病(AOSD)与系统性幼年特发性关节炎(SJIA)为同一疾病的连续体 [1] ，认为AOSD与SJIA有许多共同的临床和生物学特征，二者是由发病年龄界定区分。AOSD患者的病情、病程呈多样性，临床表现复杂，极易误诊，且多数患者易反复发作。至今病因和发病机制尚未明确，已有的相关报道中提出可能与遗传、免疫紊乱、感染等因素有关 [2] 。本文回顾性分析了我院1例妊娠合并成人斯蒂尔病患者的临床资料，并复习相关文献，为该疾病的临床管理提供参考。
2. 案例报道
患者女，37岁，因“停经8周 + 6天，阴道流血15小时”于2021-04-18 00:32收入青岛大学附属医院产科。患者平素月经规律，2021-03-18因“继发性不孕”于外院行胚胎移植术，自移植后规律服用达芙通(地屈孕酮片) 20 mg Bid、芬吗通(雌二醇片) 2片Qd (10天前停药)、安琪坦(黄体酮软胶囊) 0.2 g置阴道Qn治疗，移植后12天外院查HCG：999.6 mIU/mL，移植后19天因“阴道少量咖啡色分泌物”于外院就诊，查血HCG > 10,000 mIU/mL，继续应用上述药物。移植后25天因“阴道血性分泌物较前增多”于外院行超声检查示：宫内早孕，见大小约2.8 * 1.4 * 1.0 cm妊娠囊，见点状胎芽及心管搏动。15小时前患者无明显诱因出现阴道流血，量少，色暗红，伴阵发性下腹紧缩感，外院复查超声示：宫腔内探及大小约9 * 5 * 5 mm妊娠囊，张力差，胎芽纵径7 mm，可见微弱心管搏动，予黄体酮40 mg肌注、达芙通40 mg口服，嘱卧床休息。半小时前阴道流血较前明显增多，色鲜红，量多于既往月经量，急症收入院。患者既往成人斯蒂尔病病史14年，呈周期性发作，发作时骨痛、肌肉痛，发热体温最高可达39.5℃~40.3℃，孕期定期风湿免疫科就诊，规律口服醋酸泼尼松片、阿司匹林片(4天前停用阿司匹林，改为达肝素钠注射液5000 IU Qd皮下注射)。有手术史，11年前因“宫颈原位癌”行宫颈锥切术。23岁因计划外妊娠人工流产1次，既往胚胎移植5次，3次未着床，1次孕9周因“胚胎停育”行药物流产术。入院查体：T：38℃，P：105次/分，R：23次/分，BP：111/70 mmHg。专科查体：阴道见大量暗红色血块，宫颈口扩张，可见妊娠物堵塞宫颈口，宫体增大如停经月份，质软，无压痛，余未见异常。入院诊断：难免流产、孕7周 + 1天G3P0 (纠正后)、胚胎移植术后、妊娠合并成人型斯蒂尔病、宫颈锥切术后、继发性不孕。
患者难免流产诊断明确，入院后行清宫术，过程顺利，清出妊娠及蜕膜组织共约20 g，内见绒毛。术后复查超声：宫腔上段略偏左见范围约1.7 × 1.6 × 1.2 cm不均质回声，边界不清，其内及周边血流信号稍丰富，患者要求观察。术后当日出现发热，最高体温38.3℃，伴肌肉酸痛，风湿免疫科会诊建议完善免疫相关指标并予静滴抗生素、口服醋酸泼尼松片治疗。术后第1~3天体温正常，术后第4天出院。出院后偶有下腹痛，无阴道流血，清宫术后29天，于我院复查，超声提示：宫腔内见1.6 × 1.0 × 0.9 cm不均质回声区，边界不清，其内血流信号丰富，查血HCG 1501.00 mIU/mL。再次住院治疗。入院后再次复查超声提示：宫腔内见2.6 × 2.3 × 1.2 cm不均质回声团，形态欠规则，与肌层分界尚清，CDFI：其内血流信号丰富，PW：可探及动脉频谱。经科内讨论后决定给予米非司酮25 mg bid口服，服用米非司酮1天后复查血HCG 1245.00 mIU/mL，呈下降趋势，患者无腹痛及阴道流血等不适，要求继续口服米非司酮并决定出院。清宫术后第33天，患者出现阴道流血，色红，量大于月经量，伴下腹痛，轻微头晕。第三次住院治疗。入院后复查超声提示：宫腔中上段见范围1.9 × 1.8 × 1.4 cm混杂回声，近后壁肌层血流信号较丰富，血HCG 834.80 mIU/mL；消化系统超声及体表淋巴结超声未见异常，专科查体未见明显异常。患者此次入院第2天夜间起出现间断发热，体温波动在38.5℃左右，伴肌肉紧，间断阴道褐色分泌物，最高于入院第3天夜间18:00达39.5℃，予以适当饮水物理降温后体温逐渐下降至正常，此期间血HCG持续下降至353.60 mIU/mL。请妇科、超声科、风湿免疫科、麻醉科多学科会诊，决定给予清宫术，镇痛状态下可适当缓解患者应激状态，术前术后甲强龙20 mg静脉滴注激素冲击治疗。患者遂再次行清宫术，清出残留组织共5 g，为质硬机化组织，手术顺利，麻醉满意，术后患者清醒无不适。二次清宫术后第4天，患者出院。
出院后1年随访，患者定期于风湿免疫科就诊，规律口服药物，现病情稳定，至今未孕。
3. 讨论
3.1 .AOSD的临床特征、诊断标准及治疗
AOSD临床特征的非特异性容易造成疾病的误诊与漏诊，常见的临床表现包括：1) 发热：最常见的症状，见于85%以上的患者，多于傍晚或夜间体温上升，可达39℃，部分患者无需处理次日可自行退热。2) 关节痛或关节炎：与发热有一定相关性，发热时加重，热退后缓解，见于67%以上的患者，常累及膝(84%)、腕(74%)关节，少数持续性关节炎患者数年后出现关节强直。3) 皮疹：见于52%~87%的患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，呈一过性，发热时出现，部分患者亦可见色素样丘疹、荨麻疹等非典型皮疹。4) 肌肉酸痛：常为全身性，肌酶、肌电图大多无异常。5) 咽痛：早期可出现咽痛，发热时加重，查体可见咽部充血、咽后壁淋巴滤泡增生，咽拭子培养阴性。6) 脾及淋巴结肿大：部分患者可见轻中度脾大和淋巴结对称性肿大。7) 心肺、肝脏受累：心肺受累较少见，累及浆膜、肺实质；肝脏受累较常见，表现为肝脏肿大或肝酶异常。除此之外，AOSD的并发症包括：巨噬细胞活化综合症(MAS)，相对少见的有血栓性微血管病(TMA)、弥散性血管内凝血(DIC)、暴发性肝衰竭(FHA)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等 [3] 。
该病目前无特异性的诊断方法，属于排除性诊断，需排除感染、血液病、部分肿瘤性疾病及其他风湿免疫疾病。国内外较为常用的是日本Yamaguchi诊断标准、美国Cush诊断标准和法国Fautrel诊断标准 [4] 等，其中以1992年日本AOSD研究委员会提出的Yamaguchi标准的准确度较高，诊断的敏感度和特异度较高，分别为96%、98%。
Yamaguchi诊断标准的主要条件：1) 发热 ≥ 39℃超过1周；2) 关节痛超过2周；3) 典型皮疹；4)血WBC ≥ 10 × 109/L，中性粒细胞 > 80%。次要条件：1) 咽痛；2) 淋巴结大和/或脾大；3) 肝功异常，如肝酶升高；4) 类风湿因子和抗核抗体阴性。该诊断标准需排除肿瘤(淋巴瘤等)、感染性疾病(败血症和EB病毒感染等)及其他风湿性疾病(系统性血管炎等)，符合5项(至少含2项主要条件)可做出诊断。
除以上诊断标准外，也有文献表明部分实验室指标在诊断AOSD时有一定的敏感度，如血清铁蛋白(SF)可作为预测因子，AOSD患者的SF水平明显高于感染、肿瘤及其他免疫相关疾病 [5] ，AOSD病情活动与SF水平呈正相关，也可作为评估疾病预后的重要指标之一 [6] 。成人斯蒂尔病的发病机制尚不清楚，目前无特异性的诊断及统一的治疗方案，其治疗多为经验性建议。非甾体抗炎药作为基础用药，可减轻症状，缓解发热、关节痛等，但大部分患者应用非甾体抗炎药并不能控制症状，其获益–风险评估不佳；激素作为一线药物，作用迅速，常可达到临床缓解。与此同时，越来越多的研究表明，DMARDs (如甲氨蝶呤和环孢素A)和某些生物制剂可有效改善症状、控制病情，对常规治疗无效或有危及生命症状的难治性AOSD患者，能更好地控制疾病 [7] [8] ，也可能为未来治疗妊娠合并成人斯蒂尔病提供新的干预手段。
3.2. AOSD育龄期女性的临床管理
妊娠期间的活动性疾病已被证实会增加流产、早产和胎盘功能不全的风险，也可导致胎儿宫内生长受限(IUGR)、胎儿出生体重偏低。成人斯蒂尔病与妊娠结局之间的相互影响仍有争议，有关于二者的一项研究指出，AOSD患者会有较高的流产风险，但妊娠不会加重AOSD的病情 [9] 。因此AOSD患者应在疾病的稳定期计划妊娠，孕期也应加强疾病管理，适当延长孕周，获得良好的母婴结局。
对于AOSD的备孕期女性，尤其是临床症状未控、体内免疫调控不佳的患者，建议延缓受孕，加强孕前的病情评估，必要时合理用药，孕前至少6个月内将疾病控制到静止状态。需注意的是，过去6个月内接受过致畸药物治疗的患者仍不建议妊娠，如AOSD最常用的免疫抑制剂甲氨蝶呤，具有致畸作用，应在受孕前至少6月内停药。对于AOSD的妊娠期女性，孕期处理更应谨慎。妊娠合并成人斯蒂尔病的孕产妇临床表现轻重不一，产科医生若对此类疾病认识不足，极易造成误诊、漏诊、不规范治疗。AOSD患者一旦受孕，应由风湿免疫科、感染科、产科等多学科共同管理，强调个体化诊疗，严密监测母婴情况，孕期定期检测WBC、ESR、SF、尿蛋白、肝酶及其他相关指标，用药时兼顾药物治疗的有效性和母体胎儿的安全性，定期监测患者的疾病表现和药物毒性，有研究指出 [10] ，妊娠期间可以继续使用激素，但应使用较低剂量。高剂量使用激素与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期和胎膜早破风险增加有关，但短期使用控制疾病活动是允许的。用于AOSD治疗的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素A，目前认为较为安全，尚未发现对孕妇和胎儿有严重的不良反应。
终止妊娠时机的选择：妊娠合并AOSD患者病情、病程呈多样性，多数患者有自限倾向，少部分患者由于继发感染、糖皮质激素不良反应、肝功衰竭等脏器损害导致病情危重，终止妊娠是否有助于改善AOSD病情，并无一致意见。有研究表明，妊娠期首发AOSD的患者发病孕周多集中在妊娠8~26周，这期间往往因为病情严重而终止妊娠 [11] 。临床上终止妊娠的时机和方式的选择主要根据产科指征，综合评估孕妇自身和胎儿宫内情况，权衡利弊，根据患者意愿，胎儿为有生机儿者，妊娠晚期(<34周)促胎肺成熟治疗后结合当地新生儿救治水平终止妊娠。其他终止妊娠的情况包括早产临产或其他产科指征。
本例患者难免流产一次清宫后，宫内不均质高回声团除考虑胚胎残留物的可能性大，同时患者偶有发热，需与不全流产后感染性疾病、妊娠滋养细胞疾病及其他肿瘤性疾病相鉴别，二次清宫术后病理证实为胚胎残留物。患者口服米菲司酮过程中血HCG持续下降，伴发热、阴道流血增多、腹痛、头晕等不适，体温最高可达39.5℃，同时患者再次出现一过性皮疹及肌肉酸痛的症状，考虑AOSD疾病活动的前提下，不除外宫内感染可能，抗感染治疗的同时运用甲强龙激素冲击治疗，体温正常后行清宫术，术中给予镇痛减少疼痛刺激导致的应激反应，稳定患者病情。
4. 结论
对确诊AOSD的育龄期女性，由产科医生及风湿免疫科医生共同管理，孕前需进行病情评估，尤其是临床症状未控、体内免疫调控不佳的患者，建议其延缓妊娠，待病情控制平稳后再考虑受孕，以此减少妊娠相关风险，减少患者不可逆损伤的发生，改善预后，最终减少不良妊娠结局的发生。
NOTES
*通讯作者Email: 1014058453@qq.com