1. 引言
心力衰竭(Heart Failure)是多种心血管疾病的终末阶段，尽管近些年心衰的药物治疗取得了一定进展，但其患病率及死亡率仍居高不下。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)代表的51个国家中约有1500万心衰患者 [1] ，而在我国≥35岁的人群中，大约有1370万人患心力衰竭 [2] ，故探究心力衰竭的影响因素至关重要。糖皮质激素调节激酶1 [3] (SGK-1)在心肌中高度表达，是丝氨酸/苏氨酸激酶基因家族的成员，Ding [4] 等报道了在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-3 (serine-threonine kinase, AKT3)激酶缺乏的巨噬细胞中，SGK1表达及活性代偿性增加，促进巨噬细胞肌动蛋白组装、细胞极化和胞饮作用从而促进泡沫细胞的生成。有研究表明 [5] SGK1在心肌细胞纤维化的病理过程中起重要作用，SGK-1刺激促纤维化因子转化生长因子、促炎性因子和肿瘤坏死因子的表达，从而参与纤维化的形成，进而可能影响心力衰竭的发生发展。本研究旨在探讨慢性心力衰竭患者血清中SGK1水平的变化，以期为临床上慢性心力衰竭的早期防治提供新思路。
2. 材料和方法
2.1. 研究对象
选取2021年8月至2022年8月就诊于青岛市市立医院符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》 [6] 的慢性心力衰竭患者103例作为HF组，其中男性64例，女性39例，平均年龄70.39 ± 10.66岁。其中合并冠心病(coronary heart disease, CHD) 86例(83.5%)、高血压病(hypertension, HTN) 83例(80.6%)、风湿性心瓣膜病( rheumatic valvular heart disease, RVHD) 3例(2.9%)。以同期103例无心力衰竭的健康体检者作为non-HF组，其中男性49例，女性54例，平均年龄68.17 ± 5.58岁。已排除急性冠脉综合征、心源性休克、阻塞性肺疾病、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、精神障碍及无法配合等患者。所有研究对象均签署知情同意书，本研究通过了青岛市市立医院伦理委员会批准。
2.2. 方法
2.2.1. 一般临床资料和各项生化指标
记录参与者的性别、年龄、体质指数(Body Mass Index, BMI)、收缩压、舒张压、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病等)、应用药物(ARB/ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、利尿剂、硝酸酯类、达格列净、抗血小板类)。所有参与者均于次日清晨空腹8小时以上采集静脉血检测N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、空腹血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能及血脂水平。记录超声心动图相关指标：左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、室间隔厚度、左室后壁厚度、左心房内径、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、E/A值、E/e¢值。
2.2.2. 血清SGK1检测方法
所有参与者在隔夜禁食8小时后采集肘静脉血3 ml，在室温不加抗凝剂的干管中静置2小时后1000 X g离心20 min，取上清液，置于−80℃冰箱保存。严格按照试剂盒说明书操作，采用酶联免疫吸附法实验(ELISA法)测定血清SGK1水平。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数 ± 标准差(
)表示，两组间比较用独立样本t检验，不符合正态分布资料用M (P25, P75)表示，组间比较采用Mann Whitney U检验。计数资料用例数(n)及百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。相关性采用Spearman相关分析。采用二分类logistics回归分析CHF的影响因素。采用受试者工作曲线(ROC曲线)评估SGK1对CHF患者的诊断价值。以上统计结果在P < 0.05时具有统计学意义。
3. 结果
3.1. HF组和non-HF组临床资料及各项生化指标比较
两组间年龄、性别、体质指数(BMI)、平均动脉压(MAP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮、E/A均无统计学差异。HF组的天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1C)、N末端B型氨基端利钠肽原(NT-ProBNP)、室间隔厚度、左室后壁厚度、左房内径、左室舒张末期内径(LVEDD)、E/e¢均显著高于non-HF组，且高血压患病率、糖尿病患病率、冠心病患病率及口服达格列净、抗血小板类、他汀类、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、钙离子阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类药物的比例也显著高于non-HF组，差异均有统计学意义(P < 0.001)。HF组血清SGK1水平明显高于non-HF组(P < 0.001) (表1)。
3.2. 血清SGK1水平与各因素的相关性
采用Spearman相关分析血清SGK1水平与各因素的相关性。SGK1水平与NT-ProBNP、HbA1c、CRP、E/e¢、右房左右径、左房内径、左室舒张末期内径正相关(P < 0.05)，与EF、载脂蛋白A1水平负相关(P < 0.05) (表2)。
Table 1. Comparison of clinical data and biochemical indices between non-HF and HF groups
表1. Non-HF组和HF组临床资料及各项生化指标比较
注：BMI：体质指数；MAP：中心动脉压；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；NT-ProBNP：N末端B型氨基端利钠肽原；LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；SGK1：糖皮质激素诱导蛋白激酶1。*为与non-HF组比较P < 0.001。
Table 2. Correlation between serum SGK1 level and each index
表2. 血清 SGK1水平与各指标的相关性
注：NT-ProBNP：N末端B型氨基端利钠肽原；LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数。
3.3. 慢性心力衰竭影响因素的Logistic回归分析
采用二分类Logistic回归进行单因素分析，发现SGK1、NT-ProBNP、尿素氮、肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白、室间隔厚度、左室后壁厚度、左房内径、左室舒张末期内径是慢性心力衰竭的危险因素。总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、LVEF是慢性心力衰竭的保护因素。差异均有统计学意义(P < 0.05) (表3)。
Table 3. Single-factor dichotomous logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of CHF
表3. 单因素二分类 Logistic 回归分析CHF发生的影响因素
注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；NT-ProBNP：N末端B型氨基端利钠肽原；LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；SGK1：糖皮质激素诱导蛋白激酶1。
进一步行多因素分析，以CHF为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的因素(P < 0.05)作为自变量，纳入二分类Logistic回归分析模型，发现NT-ProBN (OR = 1.015, 95% CI 1.008~1.023)及SGK1 (OR = 12.012, 95% CI 1.726~83.592)是慢性心力衰竭的独立危险因素(表4)。
Table 4. Multifactorial dichotomous logistic regression analysis of risk factors for the occurrence of CHF
表4. 多因素二分类 Logistic 回归分析CHF发生的危险因素
注：N末端B型氨基端利钠肽原；SGK1：糖皮质激素诱导蛋白激酶1。
3.4. ROC曲线分析
ROC曲线显示，SGK1的曲线下面积为0.671，敏感度为57.3%，特异度为81.6%，约登指数为0.389，最佳截断值为0.3085 ng/mL。NT-proBNP的曲线下面积为0.957，敏感度为88.3%，特异度为99%，约登指数为0.874，最佳截断值为191 pg/mL。将SGK1和NT-proBNP两指标联合，绘制两指标的ROC曲线，计算出敏感性及特异性显示：两者联合后曲线下面积为0.962 (95%置信区间为：0.934~0.990，P < 0.01)，敏感度为91.3%，特异度为98.1%，约登指数为0.893 (图1 )。
4. 讨论
人类血清糖皮质激素调节激酶(SGK)基因家族有SGK1、SGK2、SGK3三个亚型 [7] ，血清糖皮质激素调节激酶1 (SGK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶基因家族成员，在心肌细胞中表达，SGK1受血清和糖皮质激素的转录调控，调节不同的酶、离子通道、转录因子的表达，参与多种代谢过程 [8] 。SGK1是醛固酮的下游调节因子，而盐皮质激素信号传导是心力衰竭和心律不齐发生的重要因素 [9] 。SGK1表达与高血压 [10] 、动脉粥样硬化 [11] 、冠心病 [12] 有关，它可通过纤维化、炎症和氧化途径参与复杂的细胞内信号传导，进而促进由醛固酮诱导的心肌肥厚和纤维化。研究表明，SGK1参与血压及心血管系统的生理病理过程，其通过影响醛固酮、胰岛素及胰岛素样生长因子等的活性调节多个离子通道的活性 [13] 。李海龙等学者 [14] 发现SGK1诱导高血压患者Th17细胞分化，从而促进高血压病的炎症过程，引起血压升高。既往有研究 [15] 认为SGK1可能参与巨噬细胞募集及M2巨噬细胞的活化，这些过程引起高血压患者释放过量的血管紧张素II进而导致心肌纤维化，使用特异性抑制剂EMD638683后可改善心肌纤维化病变。有研究显示 [16] ，超拉伸可刺激小鼠心肌成纤维细胞中SGK1表达，从而促进巨噬细胞的迁移，导致其分泌的促纤维化介质上调。SGK1表达增强可导致心脏重塑和纤维化，以及心力衰竭的发展。
Figure 1. ROC analysis of combined SGK1 and NT-ProBNP for the diagnosis of CHF
图1. 联合SGK1与NT-ProBNP诊断CHF的ROC分析
心脏肥大的发展与促炎细胞因子增加、血流动力学超负荷和心肌损伤有关，这会导致心脏缺氧和纤维化重塑 [17] 。胰岛素/PI3K/Akt轴在发生生理性心脏肥大和正常心脏生长中起至关重要的作用，短期Akt激活诱导生理性心脏肥大，但此途径激活可能会导致心功能不全，在这种状态下，心脏组织生长和血管生成被破坏，导致心肌缺氧 [18] 。Zhang S [19] 等学者的研究结果证明了HBT (一种SGK1抑制剂)可抑制小鼠心脏肥大，表明SGK1是心脏肥大进展的关键因素。本研究发现CHF患者血清SGK1浓度比非CHF者明显升高，且SGK1水平与右房左右径、左房内径、左室舒张末期内径正相关，表明SGK1可能通过诱导心脏扩大的发生促进心力衰竭的发生发展。进一步行Logistic回归分析结果显示SGK1和NT-proBNP是影响慢性心力衰竭发生的独立危险因素，提示可通过监测NT-proBNP、SGK1水平探究心衰的发生。联合传统金标准NT-proBNP [20] 和SGK1可更高敏地诊断心力衰竭，为心力衰竭的诊疗提供新思路。
另外，本研究也存在一些局限性：首先，本试验为单中心横截面研究，未来需扩大样本量进行前瞻性研究验证其与心力衰竭的因果关系。其次，本研究未对受试者进行随访，故无法探究SGK1能否影响疾病的预后，需随访评估其对心力衰竭患者的预后价值，使研究更有临床意义。
NOTES
*通讯作者。