非药物干预措施预防阿尔茨海默病的研究进展

Research Progress on Non-Pharmacological Interventions to Prevent Alzheimer’s Disease

摘要: 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种常见的失智形式，其生理学定义为β淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)的聚集和含Tau的神经原纤维缠结。导致典型表现形式是遗忘型认知功能损害和不太常见变体的非遗忘认知功能损害。研究人员发现了许多有效的非药物治疗(non-pharmacologic treatments, NPT)的手段，并且流行病学研究已经确定了许多有希望的非药物干预的方法，不仅有可以降低发生失智症的风险，还可以在已经患有失智症的情况下起到作用。对失智患者的非药物干预旨在改善生活质量和福祉，在药物治疗的领域尚无令人满意的措施下，这些方法也变得越来越重要。本文介绍了远离孤独，芳香疗法，动物辅助，针灸，多感官刺激对AD的影响，这些方法在行为认知功能情绪等方面对AD有一定的影响，还可以促进沟通技巧和社会参与。这些非药物干预措施对于提高AD病患者和高风险人群的生活质量和认知功能有一定的帮助，但仍需要更多的临床试验和长期随访来确定其安全性和有效性。

Abstract: Alzheimer’s disease (AD), a common form of dementia, is physiologically defined by the accumulation of β-amyloid and tau-containing neurofibrillary tangles. It typically manifests as amnestic cognitive impairment and less common variants of non-amnestic cognitive impairment. Researchers have found many effective non-pharmacological treatments (NPT), and epidemiological studies have identified many promising NPT that can not only reduce the risk of developing dementia, but also improve the effect of dementia in those who already have it. NPT aimed at improving the quality of life and well-being of people with dementia are becoming increasingly important in the absence of satisfactory measures in the field of pharmacological treatment. This article introduces the effects of keeping away from loneliness, aromatherapy, animal assistance, acupuncture, and multi-sensory stimulation on advertising. These methods have certain effects on advertising in terms of behavior, cognitive function, emotion, etc., and can also promote communication skills and social participation. These NPT are helpful to improve the quality of life and cognitive function of patients with AD and high-risk populations, but more clinical trials and long-term follow-up are still needed to determine their safety and efficacy.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)，一种进行性神经退行性疾病 [1] 。全世界约有50万人失智，50%~70%的病例归因于AD。AD的患病率和发病率都随着年龄的增长而增加 [2] 。最新数据表明，到2050年，全球的失智患病率将增加两倍，根据AD的生物学(而不是临床)定义，这一估计值将高出3倍 [3] 。Aloes Alzheimer在检查第一位患者的大脑时发现了淀粉样蛋白斑块和大量神经元的缺失，该患者在死亡前患有记忆丧失和性格改变，并将这种情况描述为大脑皮层的严重疾病。Emil Rappelling在第八期精神病学手册中首次将这种疾病命名为AD [4] 。组织病理学上，AD的定义是存在含有β淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)的细胞外淀粉样斑块和过度磷酸化Tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结。根据目前公认的淀粉样蛋白级联假说，Aβ病理是AD发病机制的主要驱动力，然后导致Tau蛋白的变化，导致疾病进展期间的神经退行性级联 [5] 。为了更好干预AD，本文主要采用了动物辅助疗法、多感官刺激、远离孤独疗法、芳香疗法和针灸疗法，这些对AD都起了重要作用，并且进一步阐明了AD的干预措施。因此，本文综述的目的是阐明AD的影响因素以及各个疗法对AD的作用。

2. AD的发病机制

2.1. 异常磷酸化的Tau蛋白聚集

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，正常的Tau蛋白稳定神经元细胞骨架中的微管，促进神经突生长、膜相互作用、促进酶锚定和促进细胞器轴突运输到神经终末。含有Tau蛋白的神经原纤维蛋白聚合体是AD的主要标志之一 [6] 。Tau磷酸化受Tau激酶和磷酸酶活性之间的平衡调节。干扰这种平衡被认为是Tau磷酸化异常的起源，从而可能导致Tau聚集 [7] 。其特征方面包括Tau蛋白聚集成成对的螺旋细丝–陷入神经纤维缠结，这些可以可视化通过特殊染色技术对尸体进行局部染色和AD中的Tau以多种方式被修饰，例如通过磷酸化–蛋白水解和泛素化。异常磷酸化可能是第一个也是最关键的修改；另外两种修改可能是由身体的防御系统 [8] 。

其中Tau磷酸化是Tau最常见的翻译后修饰。Tau蛋白的磷酸化调节微管的组合和组装。Tau磷酸化的增加可能导致对微管的亲和力降低，最终导致骨架的不稳定 [9] 。在溶液中正常的Tau蛋白与过度磷酸化的Tau蛋白相结合，形成大的细丝缠绕。在AD中，Tau蛋白被过度磷酸化，然后在神经元中积累并形成成对的螺旋丝。Tau蛋白失去了与微管结合的能力，从而导致神经变性 [10] 。

2.2. β淀粉样蛋白

Aβ是淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein, APP)在被β和γ分泌酶连续切割后加工的产物。修正的淀粉样蛋白级联假说倾向于尽量减少溶性Aβ作为神经毒性物质，有利于低n组装原纤维中间体 [11] 。因为可溶性Aβ的寡聚体可能通过直接膜相互作用或通过结合一种假定的受体与细胞表面相互作用，使信号转导级联受损、神经元活性改变和小胶质细胞释放神经毒性介质，从而导致早期的细胞凋亡 [12] 。Aβ失稳会导致Aβ积累和聚集成可溶性低聚物和不溶性原纤维。前者具有突触毒性，可诱导Tau过度磷酸化，而后者沉积在老年斑中并引发促炎反应，从而导致氧化应激、神经元变性和神经炎症 [13] 。

Aβ是一种关键的引发剂，通过积累和聚集触发AD的进展。其中Aβ破坏突触可塑性，抑制海马长时程增强。从人AD脑中获得的可溶性Aβ促进小鼠海马切片中的长期抑郁，这会降低突触 [14] 。Aβ肽自发聚集并沉积到可溶性寡聚物、原纤维和细胞外老年斑(seruleplaque, SP)中，最终导致神经元死亡 [15] 。

2.3. 脑血管功能障碍

脑血管功能障碍与AD的发展密切相关，至少50%的AD病例中存在血管异常如高血压和动脉粥样硬化，会造成额外的损害，导致进行性脑灌注不足。随着时间的推移，稳态和血流动力学的破坏会破坏脑血管，从而干扰大分子的输送，进而引发AD [16] 。

2.3.1. Aβ直接以可溶形式存在改变脑血管功能

在过度表达突变形式的人APP的转基因小鼠(APP小鼠)中，Aβ的产生增加导致血管氧化应激和血管舒张功能丧失主要分子，超氧化物，触发其他反应性氧生成物种的合成以及一氧化氮的隔离，从而损害静息脑血管张力和无相关膨胀 [17] 。

2.3.2. 载脂蛋白E4等位基因

AD的最大危险因素之一是载脂蛋白E4 (ApolipoproteinE4, APOE4)等位基因。APOE4基因型对血管淀粉样蛋白有负面影响。研究发现AD携带者APOE4等位基因中淀粉样蛋白高于非携带者 [18] 。证实了，APOE4等位基因加速了未受损老年人血脑屏障的破坏，在更大程度上，也加速了AD患者的血脑屏障破坏 [19] 。

APOE4对血脑屏障的影响在首次使用抗Aβ单克隆抗体的随机临床试验中显示，与安慰剂组相比，治疗组的核磁共振成像表现(脑水肿、微出血和皮质浅表铁沉着)发生率更高，统称为淀粉样相关成像异常 [20] 。因为淀粉样蛋白相关成像在APOE4携带者中，异常的可能性是其两倍，所以血脑功能障碍与APOE4有关。

2.4. 神经炎症因子

神经炎症在AD的发病机制中起着重要作用，其中影响因素为小胶质细胞与星形细胞的变化。

2.4.1. 小胶质细胞

脑中聚集在淀粉样斑块周围的小胶质细胞的增殖和激活是AD的一个显著特征 [21] 。小胶质细胞的两个重要功能方面是免疫防御和稳态维持。此外，在神经发生、神经元回路的形成和维持神经元健康方面都发挥着重要作用。通过研究APP中IL-1β的过度表达/PS1小鼠模型和IL-6过表达之间的差异表明，小胶质细胞介导的炎症可能具有神经毒性或神经保护性 [22] 。小胶质细胞在修复中枢神经系统(central nervous system, CNS)损伤方面发挥关键作用。在AD的病理状态下，Aβ和多种促炎因子可激活小胶质细胞，导致多种炎症因子和神经毒素的分泌。这导致神经元损伤甚至细胞凋亡，从而引发AD。相反，小胶质细胞可以通过吞噬Aβ来减缓AD的发展，从而保护CNS [23] 。研究表明，小胶质细胞在Aβ发病机制中发挥双重作用。一方面，小胶质细胞通过吞噬作用；另一方面，小胶质细胞可以通过释放神经毒性蛋白酶和炎症因子。Aβ本身是小胶质细胞激活和神经炎症的诱导剂，被认为是AD发展的潜在和统一因素 [24] 。

2.4.2. 星形胶质细胞

星形胶质细胞是分布在整个CNS的胶质细胞，能够表达丰富的受体阵列、溶质载体蛋白、离子通道和第二信使系统 [25] 。同时星形胶质细胞能够控制突触神经递质水平并维持神经元周围的离子交换，从而实现有效的突触信号转导。此外，星形胶质细胞可以在突触间隙释放神经活性分子为胶质递质，并增强突触信号 [26] 。在AD中，许多研究表明反应性星形胶质细胞显著存在，星形胶质细胞反应性的初步特征由炎症分子引发的躯体肥大和过程 [27] 。因此，反应性星形胶质细胞的存在影响着AD。星形胶质细胞和Aβ之间的相互作用是一个复杂的过程。Aβ低聚物和原纤维能够减少星形胶质细胞释放谷胱甘肽。而星形胶质细胞通过多种机制介导Aβ的清除。星形胶质细胞主要通过表达大量的转运蛋白和受体、内体溶酶体途径和间接分泌APOE作为伴侣蛋白，通过LRP1促进Aβ的清除 [28] 。证据表明，星形胶质细胞参与了Aβ病理，其中主要机制包括Aβ的产生和清除。一方面，反应性星形胶质细胞释放炎性介质并诱导氧化应激，这两者都有助于Aβ的产生和积累；另一方面，星形胶质细胞功能障碍和神经保护潜能的丧失有助于Aβ的清除 [29] 。

3. 非药物干预的理念及现状

非药物干预(non-pharmacologic treatments, NPT)被认为是一种安全的治疗选择，副作用更少，非药物干预源于各种学科，每个学科都试图积极影响AD的认知、情绪和其他行为和心理症状。这些干预措施可分为四类：整体技术、简短心理治疗、认知方法和替代方法 [30] 。这些方法在改善患者症状和生活质量方面发挥着重要作用 [31] 。

3.1. 远离孤独疗法

孤独是一种主观感觉，源于期望和实际社会关系之间的感知差异。虽然孤独本身并不具有临床疾病的地位，但它与一系列负面的健康结果有关 [32] 。有相当多的经验证据表明，孤独是AD和其他相关症发展的可改变的危险因素，且可能会加强早期发现和干预 [33] 。例如在两项使用正电子发射断层扫描成像的横断面研究中，孤独感与较高的脑Aβ负荷有关，尤其是在APOE4携带者中，以及更大的tau病理学，这表明孤独可能是老年人AD病理性脑变化的敏感临床标志物。此外，感知孤独感可预测AD相关基因表达，即使在控制基线认知能力下降后也是如此 [34] 。有报告显示孤独与AD之间存在显著关系，与非孤独者相比，孤独者中AD的过度“风险”范围为15%至64% [35] 。孤独的人比不那么孤独的人更容易患上AD [36] 。有研究人员根据年龄、性别和感知孤独的基线报告调整的比例风险回归模型(Cox回归模型)显示(这些结果以具有95%置信区间(confidence interval, CI)的风险比(hazard ratio, HR)表示)AD (HR = 1.69, 95% CI 1.20~2.37)的风险增加，在调整了一系列潜在的混杂因素，并排除基线前5年内发病失智的受试者(以考虑反向因果关系的可能性)后，发生AD的风险仍然显著(HR = 1.51, AD的95% CI为1.44~4.36) [37] 。孤独对认知衰退或AD有不利影响，此外，孤独对AD风险的影响大小与其他公认的认知下降和AD风险因素相当，包括不运动，听力损失等 [38] 。也有患AD的患者谈到人际关系和熟悉的人给他们的处境带来安慰 [39] 。因此远离孤独可以改善AD患者的生活质量并且起到干预作用。

3.2. 芳香疗法

芳香疗法是植物疗法学科的一部分(将整株植物或部分植物用于药用)，并使用来自芳香植物(如薰衣草、柠檬香蜂草、薄荷、甜马郁兰和玫瑰)的纯精油来帮助缓解健康问题并改善总体生活质量 [40] ，通过透皮给药或吸入吸收精油可激活自主神经系统，诱发边缘系统和下丘脑的反应 [41] 。芳香疗法的临床应用历史悠久，对严重失智的人，以减少激越。这是一种非药理学方法，已被广泛用于治疗失智患者的失眠，减少行为障碍和改善社会参与 [42] 。

3.2.1. 常见精油类型

薰衣草油可以改善睡眠障碍。柠檬精油会影响维生素E的抗氧化作用，改善皮肤附近血管的状态 [43] 。且薰衣草和柠檬香蜂草油的组合对老年人的易怒相关躁动有效 [44] 。鼠尾草、薰衣草和迷迭香已经显示出抗焦虑、抗炎、抗氧化和神经保护作用。它们还显示出治疗常见神经系统疾病的潜力，包括AD、帕金森病、偏头痛和认知障碍 [45] 。Pengelly等人的一项研究，迷迭香粉(750毫克)，最接近正常烹饪消费的剂量，对28名老年人(平均年龄，75岁)的记忆速度(有效从情景和工作记忆中恢复信息所需的时间)显示出积极影响，这是衰老过程中认知功能的有用预测指标。这些结果指出了进一步研究不同剂量迷迭香在较长时间内对记忆和认知的影响的价值 [46] 。

3.2.2. 芳香疗法实验证明

有研究表明在白天使用的迷迭香樟脑和柠檬，以及夜间使用的真正的薰衣草和甜橙。至于用法，则建议在白天使用香薰吊坠，这样即使使用者移动也能使精油的香味到达使用者，并在卧室夜间使用普通扩散器。在使用衰老加速小鼠的动物研究中，发现上述香气组合治疗可以提高记忆学习能力。在生化实验中，芳香处理小鼠的海马体和嗅球中Aβ蛋白和磷酸化tau蛋白水平均显着降低 [47] 。

3.3. 针灸疗法

针灸疗法是中医中一种独特的非药物治疗，可以保护神经元免受退行性疾病(如AD)的退化并促进轴突再生。相关研究表明，针灸通过改善树突结构来提高空间学习和记忆能力 [48] 。针灸积极的通过各种机制对AD的影响，包括增加脑能量代谢，减少蛋白Aβ沉积，增加促生存蛋白，减少凋亡蛋白，激活抗氧化功能，抑制神经炎症，并增加神经发生。针灸可作为AD的辅助治疗选择，避免药理学使用可能出现的副作用 [49] 。有研究中使用的Aβ肽注射液可广泛应用于AD模型。本研究表明，模型大鼠(模型组在模型诱导前未接受任何预处理)的神经功能严重受损，电针和艾灸预处理明显调节了大鼠海马中的轴蛋白和β连环蛋白表达 [50] 。

针灸穴位的选择

传统的针灸疗法理论基于科学上无法检测到的能量通路，称为经络，这些通路在整个身体中相互连接，并且可以刺激沿着这些通路的数千个穴位以纠正身体和谐中的各种干扰，针灸是使用线状针刺激穴位 [51] 。

百会(GV20)、大椎(GV14)、风府(GV16)、哑门(GV15)、神庭(GV24)可能对治疗AD有较好的治疗效果。而这五个穴位，都与阳经与总督船的交汇有关 [52] 。大注和百会这两种穴位是治疗失智的常用选择。肾俞(BL23)一词的意思是肾脏将寒冷和水分输送到足太阳经络。大注、百会、肾俞，这三点与肾足太阳经有关。祖三里(胃经[ST]36)可有效调节脾、胃、肾的生理功能。百汇和祖三里是治疗失智的首选穴位。(脾脏经络[SP] 10)和四神聪(EX-HN 1)也常用于治疗失智 [53] 。

3.4. 动物辅助疗法

自20世纪80年代以来，动物辅助干预(animal-assisted intervention, AAI)已被用作各种医疗和心理疾病的补充疗法 [54] 。AAI中包含的动物辅助治疗(animal-assisted therapy, AAT)与动物辅助活动(animal-assisted activities, AAA)和动物辅助教育，一起被广泛用于提高此类治疗的效果 [55] 。少数单项研究也表明，AAI可改善失智相关的生活质量，减少激动行为，增加社会互动 [56] 。AAA是指涉及满足某些要求的动物的非官方活动，其特点是具有一定程度的灵活性和自发性。AAT是指涉及动物的干预措施，旨在改善某些患者的结局，并被纳入康复计划 [57] 。AAI旨在促进社会化和情感支持、感官刺激和增强幸福感。生理上，与动物的安静互动可以帮助降低血压，增加与放松和结合相关的神经化学物质的产生，这反过来可能减少了失智症的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) [58] 。

3.4.1. 适合运用于AAI的动物

第一：AAT通常需要对经过认证的治疗犬和宠物训导员进行系统培训。在治疗宠物团队的帮助下，训练了不同的功能，如平衡、行走能力等。治疗宠物经过挑选和系统培训，可在各种医疗保健环境中工作，例如护理AD症患者 [59] 。第二，宠物的兽医完成一个宠物的健康和健康检查。第三，由持牌团队评估员测试驯兽师和宠物的服从技能和资质 [60] 。

3.4.2. AAI可行的证据

在使用近红外光谱法测量氧合和脱氧血红蛋白浓度变化的研究中，通过AAI增加的相互作用显著增加了情绪障碍患者前额叶皮层中的氧合血红蛋白浓度具有低前额叶皮层活性，这些结果表明，AAI可能诱导前额叶皮层的生物学和生理变化 [61] 。还有证据表明，AAT可能会略微减轻AD患者的抑郁症状 [62] 。并且有实验使用治疗犬的AAT，发现可以通过最大限度地减少躁动和焦虑引起的行为(如冷漠和攻击性)来影响AD患者，同时改善了生活质量和与人的社交互动 [63] 。

3.5. 多感官刺激

多感官刺激(multi-sensory stimulation, MSS)是在专门设计的房间中提供给人们的视觉，听觉，触觉和嗅觉刺激，与空间(物理环境)和从业者“以客户为中心”方法(人类环境)的相互依存关系有关 [64] 。这种疗法的空间被称为“Snoezelen (多感觉刺激环境)房间”或“多感官刺激室(multi-sensory stimulation room, MSSR)”。MSS遵循非指导性和促进性的方法，其中包括许多物体，例如光纤电缆、芳香疗法、光效应、镇静声音、不同颜色的水柱、以及用于触觉刺激的纹理球等 [65] 。与其他疗法相比，MSS疗法的显著特点之一是一对一的关注和采用，这是一种非指导性的方法，鼓励患者使用自己选择的感觉刺激。所以它是少数适合患有严重或非常严重AD的人的方法之一 [66] 。

MSS对认知功能行为情绪的影响

在中度认知障碍患者中，干预的益处可归因于个体化关注，而不是特定的治疗方式。然而，处于疾病晚期、机能水平非常低的人可能从感觉干预中受益更多，比如MSS，而不是从更多的认知要求活动中受益。随着认知功能的恶化，世界是在感觉水平上体验的，需要仔细管理环境以使其可理解和舒适。因此，患有严重失智的个体特别需要适当的环境结构和刺激，这可以通过感觉干预来实现 [67] 。多感觉刺激的短期效应多感觉刺激对行为领域具有短期的积极效应，例如身体上非攻击性行为、口头激动行为、攻击性行为、激动和其他全面的破坏性行为 [68] 。

有实验表明融入日常护理的MSS表明对失智症患者的情绪和健康有着广泛的影响。与接受常规护理的对照组相比，接受干预的患者其抑郁水平显著改善。同样，与对照组患者相比，接受干预的患者表现出更高程度的快乐和享受、更好的情绪和更少的悲伤 [69] 。且有利于感觉处理能力并减少感觉超负荷；在最后一次会议后1周内增加自尊心；对情绪、行为和焦虑有直接的积极影响；并改善专业人员和机构化老年人之间在早晨护理期间的沟通；干预结束后，它可以降低血压(blood pressure, BP)，降低心率(heart rate, HR)、增加氧饱和度 [70] 。

4. AD与NPT

AD是一种神经系统综合征，对社会的影响越来越大，会引起行为，认知和功能障碍 [71] 。虽然AD的药理学治疗一直以改善中重度AD患者的认知和行为症状为目标。其中包括抗精神病药物，以及少数经批准专门用于AD的药物，主要是胆碱酯酶抑制剂和美金刚。然而，治疗效果通常充其量是适度的 [72] 。而非药物治疗可改善AD患者的认知功能和行为障碍并且没有副作用，也成为一个好的选择。在非药物治疗期间，使用脑磁图对患者进行了两次扫描，以评估NPT对静息状态大脑活动的影响，其结果表明一些失智患者有可能在NPT后改善大脑功能和静息状态的大脑活动，这些变化基于神经可塑性 [73] 。

5. 结论与展望

综上所述，详细地阐述了AD的发病机制与非药物干预措施的研究进展，对于芳香疗法、远离孤独、动物辅助治疗、针灸疗法、多感官刺激等等，这些疗法在一定程度上可以降低人体患上AD的概率，以及可以避免Tau过度磷酸化、Aβ聚集等等AD的影响因素。尽管目前没有明确的治疗措施，只能通过采取预防与干预措施，但是从生活入手，合理利用方法，在一定程度上可以对AD进行预防和干预。如果对AD不加以预防与干预，各种影响因子聚集发生作用，将会导致AD的患病风险增加。因此，不可忽视对AD相关知识的宣传以及对预防措施的掌握，并且非药物干预措施将会是未来的重要发展方向。

基金项目

本研究感谢宁德师范学院引进人才项目基金(2019Y20)、宁德师范学院引进人才项目基金(2022Y24)及2021年福建省社科基金西部扶持项目(FJ2021X023)支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。