高脂饮食与抑郁症的相关性及机制研究进展

Research Progress in the Correlation and Mechanism between High-Fat Diet and Depression

摘要: 抑郁症是严重精神疾病之一，因其患病率高、复发率高以及自杀致残率高的特点给社会带来极大负担。如今快节奏生活导致人们承受更大的心理压力，更有甚者会导致抑郁症、焦虑症以及躁郁症等精神疾病的发生。已有确凿证据，饮食习惯与抑郁的关系紧密相关，不当饮食是抑郁症的危险因素，健康饮食对抑郁症具有积极正面的影响。同时，抑郁症患者常出现营养问题，如肥胖和代谢综合征等。随着人们生活水平的提高，饮食多元化的发展，高脂饮食在饮食结构中所占比例越来越大，而高脂饮食可导致动物出现焦虑抑郁的情绪已得到广泛证实，但高脂饮食对抑郁症的影响机制尚不明确。本文基于过往文献资料综述梳理了高脂饮食与抑郁症之间的关联性，及高脂饮食诱导抑郁症的发病机制。

Abstract: Depression is one of the serious mental illnesses, which brings a great burden to the society because of its high prevalence, high relapse rate and high disability rate of suicide. Today’s fast- paced life leads to greater psychological stress, which can even lead to depression, anxiety and bipolar disor-der. It has been conclusively proven that dietary habits are closely related to depression, that im-proper diet is a risk factor for depression, and that a healthy diet has a positive impact on depres-sion. Also, depressed patients often have nutritional problems, such as obesity and metabolic syn-drome. With the improvement of people’s living standards and the development of diversified diets, high-fat diets are taking up an increasing proportion of the dietary structure, and it has been widely confirmed that high-fat diets can lead to anxiety and depression in animals, but the mechanism of the effect of high-fat diets on depression is unclear. This paper compares the association between high-fat diet and depression and the pathogenesis of high-fat diet-induced depression based on a review of previous literature.

1. 引言

世界卫生组织调查表明，在全球范围内，约有三亿五千万人深受抑郁困扰，近十年内，抑郁症患者增长近18% [1] 。调查表明我国自1990年至2019年，抑郁症发病数和伤残调整寿命年分别增加了31.0%和37.8%，且女性发病率高于男性 [2] 。抑郁症已经成为全球公共卫生问题之一。饮食与抑郁症密切相关，具有良好的饮食摄入习惯的人群，其患病率更低 [3] 。近期研究发现高脂饮食(High-fat diet, HFD)是情绪障碍发病的危险因素 [4] ，然而高脂饮食对于抑郁症的具体影响机制尚不明确，可能与脂质组学代谢、炎症反应、下丘脑–垂体–肾上腺(The hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴、肠道菌群–肠道–脑(Microbiota-Gut-Brain, MGB)轴、色氨酸代谢、脑源性营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、氧化应激调节等有关 [5] 。本文对近年来报道的高脂饮食诱发抑郁症可能机制进行全面综述，以期为抑郁症患者的饮食干预提供相关理论依据。

2. 高脂饮食与抑郁症

高脂饮食是指饮食中脂肪含量摄入过高的饮食方式。随着人们生活水平不断上升，人们的饮食习惯越来越西方化，即高脂饮食化。由高脂饮食导致的抑郁症在欧洲始终保持高发病率的趋势，近年来亚洲发病率也在不断上升，这可能与饮食习惯改变密切相关 [6] 。研究发现，富含复合碳水化合物、omega-3脂肪酸、B族维生素和几种氨基酸的地中海饮食与抑郁症的发病率呈负相关，而含糖饮料、加工食品和富含饱和脂肪酸的食物，与抑郁症发病率增加有关 [7] 。

高脂饮食是肥胖/超重、糖尿病以及高脂血症等代谢性疾病的危险因素，也可诱发焦虑抑郁等情绪障碍性疾病。流行病学调查显示，近年来抑郁症和代谢性疾病共病现象呈上升趋势 [8] 。抑郁症导致代谢性疾病的发病风险增加，而另一方面患有代谢性疾病的患者焦虑抑郁情绪发生率也有所提升 [9] 。高脂饮食在代谢性疾病共病抑郁症中起到的潜在作用将成为未来科学研究的热点。研究高脂饮食对抑郁症具体影响机理，能够对抑郁症患者在饮食上给予指导和帮助，同时，为开发抗抑郁食品提供理论依据。

3. 高脂饮食型抑郁症相关发病机制

3.1. 脂质组学

脂质组学在精神疾病的诊断、治疗以及预后具有极其重要的意义。研究表明，重度抑郁症患者高密度脂蛋白(High-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和总胆固醇下降，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇等脂质含量增加，并且与抑郁症严重程度呈显着正相关 [10] [11] 。对重度抑郁症患者和双向抑郁症患者进行脂质谱分析，结果表明13种脂质可用来区分重度抑郁症和双向抑郁症 [12] 。Shingo Nakajima等人给予小鼠高脂饮食八周以上，小鼠在开放场、社会互动测试和认知功能测试中表现出焦虑抑郁样行为，结果表明脂质成分是高脂饮食诱导的肥胖中焦虑样行为的主要原因。其可能与不饱和脂肪酸结合的外周磷脂水平降低和前额叶皮层中谷氨酸系统的改变有关 [13] 。Gianluca Sighinolfi等人通过对小鼠进行高脂饮食喂养，发现HFD会迅速改变鼠脑脂质组结构，并且这种由饮食引起的后遗症不可逆 [14] 。过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR是调节脂肪细胞分化的关键转录因子之一，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)激动剂具有一定抗抑郁作用，Cong-Cong Fu等人用HFD喂养雄性C57BL/6J小鼠，发现小鼠抑郁样行为增加，其可能的机制是高脂饮食导致小鼠小鼠神经元特异性PPARγ缺乏，进而诱发抑郁样行为 [15] 。

3.2. 炎症反应

已有动物研究表明，慢性暴露于高脂饮食状态下会特异性诱发炎症相关的抑郁样行为 [16] 。邓祖跃等人以高脂饮食联合不可预知刺激建立高脂血症抑郁症小鼠模型，结果表明高脂饮食使得抑郁症状出现更早且更严重，其可能的机制是高脂血症通过活化P2X7R/NLRP3炎症小体途径增加IL-1β的释放，进而诱导抑郁症发生 [17] 。Fernanda B Lorena等人发现给予大鼠高脂饮食8个月，大鼠出现抑郁和焦虑样行为，肥胖大鼠的前额叶皮层NFKb、MMP9、CCl2、PPARb和PPARg炎症相关基因表达增加 [18] 。Camila P Almeida-Suhett等人长期给予48只雄性C57BL/6J小鼠高脂饮食，结果表明高脂饮食导致小鼠海马和杏仁核IL-1β的表达增加，导致小鼠出现认知缺陷和焦虑样行为，但并未观察到IL-1β与抑郁样行为呈正相关的递增状态。而Wei Wang等人证明海马和前额叶皮层中IL-1β、IL-6和TNF-α因子的水平与抑郁样行为显着相关 [19] 。高脂饮食通过诱导神经炎症导致小鼠抑郁样行为可能的机制还有：① 高脂饮食能够诱导神经炎症，激活海马神经元中的转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBPβ)，进而抑制BDNF的表达，导致雄性小鼠出现抑郁样行为 [20] ；② 高脂饮食能够增加大鼠海马中关键促炎细胞因子，驱动的海马中血清素转运蛋白(Serotonin transporter, SERT)表达的增加，诱导大鼠抑郁样行为发生 [21] 。

3.3. HPA轴

高脂饮食能够诱发小鼠HPA轴处于亢进状态，HPA轴功能亢进是抑郁症的主要发病机制之一 [22] 。其可能与糖皮质激素增加所致的胰岛素抵抗、褪黑素受体表达下降、海马组织和脂肪细胞结构和功能损伤有关 [23] ，或与下丘脑释放大量促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone, ACTH)释放激素，诱导垂体合成并释放大量ACTH，刺激肾上腺皮质分泌，增加血液中皮质酮水平有关 [24] ，这也进一步引发了肥胖群体严重抑郁症的发展。高脂饮食喂养母体子代的杏仁核、海马、室旁核等核团及其相应促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropinreleasing factor, CRF)等神经递质系统发生程序化改变，进而调控HPA轴 [25] 。Yeshwant Kurhe等人给予小鼠高脂饮食14周，小鼠出现明显的焦虑抑郁样行为，其可能的机制是高脂饮食造成小鼠HPA轴亢进，血浆皮质酮和血浆瘦素水平增加，脑氧化应激升高，显示出抑郁和焦虑行为改变 [26] 。同时，在生命早期给予母体高脂饮食，其子代面对不同类型应激事件时也会出现HPA轴特异性反应，如对心理性(束缚)、免疫性应激反应亢进等，然而对代谢性应激(如胰岛素所致低血糖)应答却并未发生显著改变。当然也有部分研究证明，脂质组学和抑郁症之间的关系可能是通过HPA轴和免疫系统的失调过程来介导的 [27] ，有待研究。

3.4. 色氨酸代谢

色氨酸(Tryptophan, TRP)代谢与抑郁症相关的中枢神经系统氧化损伤，炎症，线粒体功能障碍，细胞毒性，兴奋性毒性，神经毒性和神经可塑性降低有关。高脂饮食会导致色氨酸代谢失调。高脂饮食诱导抑郁症可能与色氨酸3条代谢途径有关：① 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)途径；② 犬尿氨酸(kynurenine, Kyn)代谢途径；③ 微生物代谢–吲哚相关途径：一方面，色氨酸或Kyn在脑内产生犬尿酸和喹啉酸，影响细胞外谷氨酸水平，诱发焦虑和压力相关疾病。另一方面，Trp代谢会造成血浆和尿液中Trp水平下降、引哚胺2，3-双加氧酶1 (Indoleamine 2,3-dioxygenase 1, ID01)活性增加和5-HT水平上升，导致大脑Trp和5-HT产生不足，进而导致抑郁 [28] 。Juliane Zemdegs等人通过给予小鼠高脂饮食，小鼠出现代谢及焦虑症样/抑郁样症状后，测试选择性5-HT再摄取抑制剂依他普仑对高脂饮食诱导的代谢和行为异常是否有改善作用，结果表明高脂饮食能够损伤海马中5-HT介导的神经传递途径，进而诱导小鼠焦虑抑郁样行为 [29] 。一项关于色氨酸代谢与肥胖患者亚临床抑郁症状关系初步研究证实，肥胖导致血清高敏C反应蛋白水平上升，TRP和吲哚，特别是吲哚-3-甲醛浓度降低与抑郁症状相关 [30] 。Adriano等人发现高脂饮食能够刺激IDO诱导TRY分解代谢，从而合成KYN和其他色氨酸分解代谢物，诱导肥胖症中神经精神症状的发作 [31] 。

3.5. 脑源性营养因子

海马是认知/情感功能调控的关键脑区之一，BDNF是海马神经可塑性的重要调节分子。张红玉等人给予小鼠高脂饮食分别喂养23周、37周，两个年龄组的小鼠都表现出明显的焦虑/抑郁样行为，其可能的机制是高脂饮食引起小鼠海马BDNF水平、NMDAR受体数量降低，进而减少海马神经新生，引起中枢胰岛素抵抗，诱导小鼠情感损伤效应 [32] 。BDNF在神经系统中广泛表达，与大脑功能有密切联系。BDNF有proBDNF和matureBDNF两种亚型。同时proBDNF/mature BDNF平衡也对维持大脑功能有重要意义。熊静等人采用长期高脂饮食喂养C57BL/6小鼠，结果表明高脂饮食小鼠抑郁样行为增加，高脂饮食会导致小鼠脑内proBDNF上调，mature BDNF下调，proBDNF/mature BDNF比率升高。其可能的机制是proBDNF-p75NTR通路上调和mature BDNF-TrkB通路下调，进而抑制神经细胞增殖分化，促进神经细胞凋亡和抑制神经发生，损伤大脑功能 [33] 。因此，BDNF介导的海马神经营养功能失调已成为高脂饮食诱导抑郁样行为的关键机制之一。

3.6. 氧化应激

目前氧化应激参与高脂饮食诱导抑郁症的机制已得到揭示。高脂饮食会导致脂肪细胞产生过量活性氧(Reactive oxygen species, ROS)，过量ROS的产生降低了抗氧化系统的基因的表达，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等，进而损伤神经细胞成分并导致神经功能异常，诱导焦虑抑郁症等精神疾病发生。Ahmad Ganji等人给予小鼠高脂饮食12周，实验结果表明HFD显著增加了血清丙二醛水平，并显著降低了总谷胱甘肽水平，诱发小鼠焦虑抑郁样行为 [34] 。Redouane Rebai等人以高脂饮食喂养小鼠14周，小鼠出现抑郁样行为，高脂饮食能够提高前额皮质和海马体中硫代巴比妥酸反应物质水平，降低抗氧化系统的基因的表达，增加大脑前额叶皮层和海马体氧化应激水平 [35] 。氮氧化物(Nitrogen oxide, NOX)是ROX的主要产生者，抑制NOX的表达，可以抑制ROX的产生。当然高脂饮食除通过增加氮氧化物外，也可通过破坏NOX/Nrf2氧化还原平衡，诱发脑损伤和相关情绪功能障碍 [36] 。

3.7. 其他

小鼠成年期间长期摄入高脂肪饮食会通过MGB诱导神经行为恶化，如焦虑和抑郁样行为、学习记忆以及社会行为障碍 [37] ，MGB作为肠道和大脑之间的沟通渠道，可通过多种途径影响中枢神经系统疾病的发病过程 [38] 。其可能的机制为：① 高脂饮食喂养小鼠的肠道微生物稳态受损，如厚壁菌门的瘤胃球菌和阿克曼化南菌丰度变化，肠道粘液发生降解，粘液层厚度减少，结肠中紧密连接蛋白的表达减少，损害肠道屏障的完整性，进而通过全身和神经元炎症诱发神经行为障碍；② 肠道微生物群多样性减少，肠道群落内某些与神经行为改变相关的菌群变化，如Prevotellaceae_NK3B31_group和Ruminococcus等；③ 高脂饮食喂养小鼠的海马和皮质中与突触可塑性相关的基因的表达降低，如与血脑屏障相关的紧密连接蛋白ZO-1和Occludin相关基因的转录本在长期摄入高脂饮食后海马体和前额叶皮层均减少。

Sophie Dutheil等人给予小鼠高脂饮食4周，小鼠出现与抑郁症慢性应激模型中相似的焦虑和快感缺失表现。高脂饮食改变了能量稳态和胰岛素/mTORC1信号通路，破坏突触可塑性和胰岛素信号/葡萄糖稳态的细胞内级联反应(如细胞外信号调节激酶，P70S6K等)，提高皮质酮水平，升高炎性细胞因子水平 [39] 。Yong Li等人以高脂饮食喂养小鼠8周后，小鼠出现相应的抑郁焦虑样行为，其可能的机制为高脂饮食通过抑制AMP活化蛋白激酶磷酸化和促进mTOR向磷酸化转变以抑制自噬，从而导致小鼠出现抑郁和焦虑样行为 [40] 。近年来，越来越多的研究发现，表观遗传学在焦虑抑郁情绪产生中起到重要作用 [41] 。DNA甲基化是表观遗传学的重要机制之一，其能够影响基因的表达并遗传给子代。研究表明，父亲和母亲高脂饮食可引起子代小鼠骨骼肌Pgc-1α启动子CpG-260位点高甲基化，从而引起子代肥胖及糖代谢异常的易感性 [42] 。糖脂代谢紊乱与抑郁症存在互为因果的双向关系，因此高脂饮食是否能够通过表观遗传学诱导抑郁症将是未来的热点研究对象。

4. 小结

高脂饮食是肥胖、糖尿病以及代谢综合征等多种代谢性疾病的危险因素之一，现代研究表明高脂饮食可诱发相关抑郁疾病的发生，其可能的机制包括调节脂质组学、炎症、HPA、MGB、色氨酸代谢、BDNF、氧化应激等。高脂饮食对抑郁症的影响存在多途径，多靶点的交叉特性，以目前的数据来看，健康的饮食习惯有利于更好预防和控制抑郁症的发生发展，饮食指导将成为抑郁症的有效干预措施之一。同时，高脂饮食也对部分基础代谢性疾病并发抑郁症的研究有重要的指导意义。然而由于人们对高脂饮食所导致的抑郁症疾病认识尚且有限，相关高脂饮食食物对抑郁症疾病的具体发病机制也有待研究，未来仍亟需进一步探索。

基金项目

国家自然科学基金委员会面上项目(82274405)，黑龙江省中医药科研项目(ZHY2020-130)。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。