摘要: 目的：基于FAERS对曲美替尼(TRA)相关神经系统不良事件(ADE)进行信号挖掘，探索ADE的发生特点，TRA与ADE的相关性及TRA发生神经系统相关ADE的高危因素，期望为临床安全应用TRA提供参考。方法：提取FAERS 2017年第一季度至2022年第四季度共24个季度的TRA相关神经系统ADE报告数据，利用报告比值比(ROR)法和综合标准(MHRA)法进行数据分析。结果共获得TRA报告数4392个，其中TRA相关神经系统ADE报告数86个，有信号的PT共15个,可分为7个高危组语(HLGT)。报告数居前3位的PT依次是惊厥发作、晕厥、困倦；信号强度居前3位的PT依次为中枢神经系统疾病、轻偏瘫、脑积水。药品说明书中未收录的PT有15个。结论：需重视TRA相关神经系统不良事件的风险，尤其是外周神经系统和脑积水，有神经系统相关基础疾病的患者需加强监护，保障用药安全。
Abstract:
Objective: To provide a reference for clinical administration of trametinib (TRA), we mine the TRA-related adverse event (ADE) of respiratory system based on the FAERS and explore the characteristics of ADE occurrence, the correlation strength between ADE and TRA and the risk factors of TRA-related ADE of nervous system. Methods: We use reporting odds ratio (ROR) methods and healthcare products regulatory agency (MHRA) methods to mine the TRA-related ADE of nervous system based on the adverse reaction report data of 24 quarters from the first quarter of 2017 to the fourth quarter of 2022 extracted from the FAERS. Results: Totally 4 392 TRA-related reports were obtained, 86ADE of nervous system were reported. There were 15 PT with signal, which could be divided into 7 high level group term (HLGT). The top 3 reported PT were seizure, syncope, sleepy. The top 3 PT with the highest signal intensity were central nervous system lesion, hemiparesis and hydrocephalus. There were 15 PT that were not included in the drug instructions. Conclusions: Need to attach importance to TRA related nervous system the risk of ADE, especially the peripheral neuropathy and hydrocephalus, patients with underlying diseases related to the nervous system need to be closely monitored to ensure the safety of medication.
1. 前言
曲美替尼(TRA)是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1/2可逆性抑制剂 [1] ，主要通过对MEK蛋白的作用，通过影响MAPK通路抑制细胞增殖从而发挥在体内、体外均抑制BRAFV600突变阳性的黑色素瘤细胞生长的作用 [2] [3] 。TRA作为一种口服的MEK1/2抑制剂，在早期的试验中显示了很好的临床疗效，近期的III期临床实验结果显示 [4] ，相比于其他细胞毒的化疗药物，本品显示了更长无进展生存期和总生存期的优势，且为有不可切除或有BRAFV600E或V600K突变转移的黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。但是，TRA广为人知的不良反应也限制了其临床应用。
随着TRA的广泛应用，其不良反应报道日益增多 [5] ，引发了公众对TRA安全性的担忧。而这些对TRA不良事件(adverse drug event, ADE)的分析局限于临床观察研究，缺少信号挖掘研究。因此，笔者通过数据挖掘寻找TRA的不良反应信号，目的是发现新的ADE信号，弥补说明书的不足。因此本研究通过对美国不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system, FAERS)数据库收集的数据进行挖掘和筛选，对产生的可疑信号进行分析，以期为临床优化患者治疗方案、预防和应对药物不良反应提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 数据来源
1) 目标药品不良事件源数据收集选取FAERS数据库2017年第1季度至2022年第4季度共24个季度的不良事件数据，以“TRAMETINIB”匹曲美替尼，从中筛选出以曲美替尼为首要怀疑药物的报告。
2) 药品不良事件编码系统FAERS 数据库中ADE均采用(Medical Dictionary for Regularly Activities, MedDRA)中首选语(preferred terms, PT)、高位组语(high level group term, HLGT)、系统器官分类(system organ class, SOC)进行编码并语言汉化 [6] 。
2.2. 数据分析方法
本研究选用ROR和MHRA法进行不良事件数据挖掘，这两种方法基于比例失衡法四格表(表1)，利用相应的公式计算ROR值和比例报告比值比(proportional reporting ratio, PRR)值 [7] [8] ，再通过设定的阈值筛选出有信号的PT (表2)。所有统计分析均使用Excel 2020完成。
Table 1. Fourfold table of measures of disproportionality
表1. 比例失衡法四格表
Table 2. Formulas and threshold values of ROR and MHRA
表2. ROR法与MHRA法公式及阈值
2.3. 数据处理
统计学方法
使用MedDRA 25.1版本对筛选的数据进行标准化，合并中文含义相同的PT，记录PT的总报告数；通过相应的公式计算ROR值、PRR值和95% CI下限。ROR法中报告数a ≥ 3、且95% CI下限 > 1，则生成1个有效信号；MHRA法中报告数a ≥ 3、且PRR ≥ 2，c2 ≥ 4，则提示1个有效信号，从而筛选出有信号的PT。
3. 结果
3.1. 不良事件报告基本情况
2017年第1季度至2022年第4季度的ADE背景信号共8,787,823条，其中以TRA为首要怀疑药物的ADE报告4393份，其中良性、恶性及性质不明的肿瘤的ADE报告数最多，构成比为17.03%，其次是全身性疾病及给药部位各种反应，构成比为14.27%，神经系统ADE报告为86份，构成比为3.77% (见图1)。
3.2. TRA神经系统疾病信号挖掘结果
运用ROR和MHRA法双重判定是否为有信号PT，共发现15个TRA相关呼吸系统有信号PT，其中15个是新发现的说明书中未详细记载的信号，包括失语，共济失调，中枢神经系统疾病，癫痫，面部瘫痪等。根据MedDRA 25.1对有信号的PT进行HGLT分类排序，共划分成7个HGLT，分类后HGLT的信号数、ADE信号数见表1。在86份有信号PT的ADE报告中，神经类疾病的构成比最高(见表3)，为41.86%，包括失语，共济失调，中枢神经病损，困倦等。其次是癫痫发作(26.74%)，包括惊厥发作和癫痫。
Figure 1. Constituent ratio of ADE of organs and systems involved by TRA
图1. TRA累及器官系统不良事件发生例数构成比
Table 3. Sequence of TRA-related nervous system ADE signal under HLGT
表3. TRA相关神经系统ADE信号HLGT项下排序
4. 讨论
本研究从FAERS中提取TRA的不良事件报告共4393份，共涉及包括良性、恶性及性质不明的肿瘤，各类检查、感染及侵染类疾病等11个SOC，与说明书及文献报道的ADR基本一致，证实了本研究的可靠性。通过图1可以看出良性、恶性及性质不明的肿瘤的构成比最高，这可能和原发疾病有关，但也需关注原发疾病以外的部位以及疾病进展情况。
目标事件即TRA相关神经系统不良事件报告86份(3.77%)，其中主要包括神经类疾病、癫痫发作、外周神经类疾病、颅内压升高及脑积水、颅神经疾病、中枢神经系统血管神经疾病、运动障碍7个方面。此外，我们发现TRA相关神经系统疾病在说明说均未提及，有相关基础疾病的患者需加强监测。
值得注意的是，外周神经类疾病的在HLGT项下的构成比为12.79% (如表3所示)，虽然构成比相对来说不是很高，但外周运动神经元病PRR与卡方(69.87, 329.25)值较强，说明TRA 与外周神经类疾病发生关联度较高，运动神经元病是一种病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病，临床表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征不同的组合 [9] [10] ，是一种难治性神经系统疾病。因此，有外周神经类疾病相关基础疾病的患者使用TRA需重点监测。此外，发生脑积水的上报人数虽然不高，但是其PRR和卡方值(19.71, 88.58)较高，说明TRA与脑积水的发生关联度较高，在使用过程中仍需加强监测。
本研究存在一定的局限性：第一，数据挖掘技术无法弥补自发报告系统固有的局限性，如少报、假报、不完全报、上报不准确等，这些均可能导致研究结论的偏倚。第二，我们的研究方法仅用于定性研究，不能根据不良事件的总数来量化TRA相关神经系统不良事件的信号。第三，药品上市时间等因素在一定程度上影响ADE上报的数量。
综上所述，本研究基于FAERS数据库分析了TRA可能增加神经系统不良事件的风险，其中外周神经元系统疾病和脑积水的相关性较强，且未在现有的说明书中提及，需加强用药前运动神经及脑部相关基础疾病的评估，以及用药中、用药后的监测，及时诊断和治疗，防止TRA相关神经系统不良事件的发生。
NOTES
*通讯作者。