肠道菌群–胆汁酸通路与2型糖尿病的关系

Correlation between Intestinal Flora-Bile Acid Related Pathway and Type 2 Diabetes

摘要: 肠道菌群通过多种途径参与2型糖尿病(T2DM)的发生发展过程，导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛β细胞功能损伤和糖原合成及代谢紊乱，不断推动糖脂代谢并发症的发展。胆汁酸(BAs)作为肠道菌群代谢产物，与其内源性受体结合，包括法尼醇X核受体(FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1 (TGR5)，对T2DM产生影响。本文对肠道菌群–胆汁酸轴与T2DM关系的内在机制及相互影响进行综述。

Abstract: Intestinal flora participates in the occurrence and development of type 2 diabetes (T2DM) through various ways, leading to insulin resistance (IR) and pancreatic islets β damage to cellular function and disruption of glycogen synthesis and metabolism, continuing to drive the development of com-plications in glycolipid metabolism. Bile acids (BAs), as metabolites of Intestinal flora, bind to their endogenous receptors, including farnesol X Nuclear receptor (FXR) and G protein coupled Bile acid receptor 1 (TGR5), which affect T2DM. This article reviews the internal mechanism and interaction between Intestinal flora-Bile acid axis and T2DM.

1. 肠道菌群与T2DM

肠道菌群与肥胖、慢性炎症和胰岛素抵抗有关，而这些均与T2DM的发展有关 [1] 。肠道菌群失衡可通过肠–脑轴影响中枢神经系统，减少乳酸杆菌和双歧杆菌产生，缩短饭后的饱腹感，导致肥胖 [2] 。厚壁菌/拟杆菌比率随着体重指数(BMI)的增加而增加，是肥胖T2DM患者肠道微生物群的一个重要特征 [3] 。肥胖促进内毒素脂多糖的分泌，从而导致糖耐量紊乱、慢性低水平炎症和肠内抗炎细菌(粪便杆菌)丰度降低 [4] 。Li等人认为 [5] ，由于T2DM患者在饮食上出现机体营养不良及随年龄增长引起组织结构变化，导致肠道菌群统动态平衡紊乱，机体吸收大量毒素，导致胃肠道甚至全身产生炎症反应，释放炎症介质。血糖升高会导致肠上皮细胞的葡萄糖转运蛋白2 (GLUT-2)的非特异性糖基化 [6] ，改变肠道通透性使内毒素进入体循环 [7] ，导致菌群失调，诱发胰岛素抵抗，影响糖耐量机制和促进代谢疾病的发展 [8] [9] 。双歧杆菌、脆弱拟杆菌、大肠杆菌都被证明能改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，抑制促炎细胞因子，保持肠道屏障的完整性，降低糖尿病发生的风险 [10] [11] 。因此肠道微生物代谢物可通过调节葡萄糖代谢异常、β细胞功能障碍和低度炎症等生理过程影响T2DM的发展。

2. 胆汁酸与T2DM

BAs是胆汁的主要脂质成分，作为一种对脂质和葡萄糖代谢具有调节作用的信号分子 [12] ，BA代谢受损与T2DM的发展和进展有关。研究表明，口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 30分钟后结合胆汁酸升高，提示T2DM患者餐后总胆汁酸曲线下面积均高于对照组 [13] 。OGTT期间甘氨鹅脱氧胆酸减少，并与空腹胰岛素呈负相关相反。类内(即原发性和继发性)和类间(即非共轭和共轭) BAs协同调控在糖尿病患病之前就已存在，证明BAs可以独立于OGTT预测糖尿病的发生率。WANG等人研究结果表明 [14] ，T2DM患者中的石胆酸(LCA)和牛磺胆酸(TCA)升高，而熊去氧胆酸(UDCA)降低。认为UDCA浓度和UDCA/LCA比值与胰岛素分泌呈正相关，并建议在治疗后进行纠正 [15] 。相反地，有研究发现，BAs水平降低时患者更易引起血糖上升，重症肠胆汁酸缺乏患者血糖异常升高的比例约为30% [16] 。胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)染色质组蛋白乙酰化可以被葡萄糖和胰岛素促进，激活经典BA合成途径，使CA (胆酸)、DCA (脱氧胆酸)与CDCA (鹅去氧胆酸)的比例升高，通过刺激胆固醇吸收而导致血脂异常、糖尿病 [17] ，且与胰岛素抵抗呈正相关 [18] 。总HCA (猪胆酸)/总CDCA比值与体重指数、胰岛素抵抗指数和糖化血红蛋白呈负相关 [19] 。6α-羟基化(6α-OH) BAs与T2DM的代谢改变呈负相关，12α-羟基化(12α-OH) BAs和12α-OH与非12α-OH BAs的比例与胰岛素抵抗有关 [20] 。总之，BAs参与机体代谢、胰岛素抵抗和能量代谢，表明胆汁酸可以代表T2DM的潜在治疗靶标。

3. 肠道菌群–胆汁酸轴与T2DM

肠道菌群酶(包括胆汁酸水解酶(BSH)和胆汁酸诱导酶(BAI))通过解共轭和去羟化反应生成未共轭胆汁酸和次生胆汁酸，胆汁酸是宿主细胞受体(包括FXR、TGR5受体)的配体，通过两条信号通路的改变调节胃肠道内激素的分泌，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和肽YY (PYY)，肝脏糖异生，糖原合成，能量消耗和肠道菌群的组成。

3.1. 肠道菌群–胆汁酸-FXR通路

FXR由核受体亚家族1H组成员-4基因编码，主要分布于细胞核，作为胆汁酸的主要传感器，在肝脏和肠道中的不同部位启动不同的下游靶基因转录。鹅去氧胆酸(CDCA)是激活FXR最有效的内源性胆汁酸 [21] ，可抑制膜钾通道，从而增加钙内流，导致更多葡萄糖刺激的胰岛素分泌 [12] 。α-和β-胆酸(MCA)作为啮齿动物中的胆汁酸，已经被确定为FXR拮抗剂 [22] [23] ，负反馈抑制胆汁酸合成，维持肝内胆汁酸的低水平，以防止胆汁淤积性肝损伤，维持肠道通透性、形态变化和肠道微生物群的组成。肠道细菌和内毒素进入血液后，黏膜屏障受损，肠道中BAs水平降低导致肠上皮细胞凋亡和肠黏液萎缩，分别导致菌血症和内毒素血症 [24] ，从而改变细胞的代谢和功能 [21] 。

FXR通过肠肝循环后，有2条主要途径影响肠道菌群调控Bas：小异源二聚体(SHP)途径和人成纤维细胞生长因子19 (FGF19)途径。(1) BAs-FXR-SHP途径：FXR的下游靶点之一是非典型核受体-SHP [25] ，激活FXR-SHP信号通路，减少胆汁酸通过门静脉进入肝脏的量，加快BAs通过小管膜和基底外侧膜的外排。肠道中的细菌过度增殖后，BAs可以通过FXR产生的直接抗菌作用的抗菌肽，稳定肠道通透性和肠道微生物群的菌群平衡。此外，BsA作为一种辅抑制因子，肝脏FXR的激活增加了目的基因SHP表达 [26] 。肠道微生物群及肠道屏障的组成和结构的破坏触发肝细胞上的FGF受体4 (FGFR4)/β-Klotho (βKL)异二聚体复合物，进一步激活下游JNK/ERK信号，SHP通过抑制肝受体同源物-1和肝核因子-4α转录活性，从而下调CYP7A1和羟化胆固醇7-羟化酶(CYP7B1)基因表达，抑制BAs合成及能量消耗增加 [27] 。(2) BAs-FXR-FGF19通路：FGF19被认为是胆汁酸、碳水化合物和能量稳态以及肝脏再生的关键调节因子 [28] 。作用于肝细胞内的细胞表面成纤维细胞生长因子受体-4 (FGFR4)上，由于肠道微生物群可以改变胆汁酸结构和池组成，它间接通过依赖于c-Jun n末端激酶(JNK)的途径负反馈抑制肝细胞中的CYP7A1的活性 [29] ，防止微生物群生长过度和黏膜破坏的基因表达。体循环允许微生物代谢的胆汁酸充当内分泌分子，激活胆汁酸介导的途径，从而调节宿主代谢过程，包括增加能量消耗、降低体重和改善葡萄糖耐受性 [30] 。肠道微生物群中胆盐水解酶活性的增加降低了肠道β-MCA的拮抗作用 [31] ，而肠道乳酸杆菌和拟杆菌属也相应增多 [32] ，刺激FGF19的产生，以抑制BAs合成。通过肠肝循环，激活肝脏FGFR4和β KL形成二元受体复合物，抑制两种羟化酶的表达，并调节涉及胆固醇、BA和糖脂代谢的表达。非依赖性胰岛素肠道FGF19的降糖作用对糖尿病治疗提供新思路 [33] 。

3.2. 肠道菌群–胆汁酸-TGR5通路

TGR5作为一种经典的膜受体，广泛表达于多个组织，在肝、胃、小肠、脂肪、肾等部位均有表达，TGR5已被证明参与调节肠道环境的稳定性和调节葡萄糖代谢 [34] 。次级胆汁酸LCA和DCA是激活TGR5最有效的内源性胆汁酸。肠道菌群组成成分变化受到肠道内激素调节，通过激活位于肠内分泌L细胞基底外侧膜的TGR5和刺激GLP-1的释放，调节餐后胰岛素释放和血糖水平 [35] ，抑制胃排空和食欲，并通过GLP-1作用分泌胰高血糖素 [36] 。研究发现，通GLP-1与胰岛β细胞膜上的GLP-1受体结合激活细胞膜上的腺苷酸环化酶(AC)，将三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷腺苷(cAMP)，激活cAMP/蛋白激酶 A(PKA)效应元件结合蛋白途径，调节鸟嘌呤核苷酸交换因子II促进GLP-1释放后影响胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能 [37] ，同时TGR5会使α细胞分泌表型从胰高血糖素转变为GLP-1，从而促进β细胞的旁分泌作用，刺激胰岛素分泌 [38] ，从而调控机体的糖脂代谢 [39] ；并诱导细胞表面的钠离子依赖性胆汁酸转运体(ASBT)转运，从而增加胆汁酸的重吸收，在胆汁淤积中，菌群总体多样性相对减少，厚壁菌门细菌水平降低 [40] ，因此发挥利胆的作用 [41] 。PKA和交换蛋白(EPAC)/磷脂酶C(PLC)被激活，通过电压依赖性Ca²⁺通道诱导细胞内Ca²⁺的增加，Ca²⁺内流刺激β细胞分泌胰岛素。肠道菌群失调后，BAs抑制GLP-1的G蛋白耦联受体，增加食物摄入，胰岛素敏感性降低，脂肪积累，导致全身炎症。在脂肪组织中，TGR5的激活诱导甲状腺激素脱碘酶2型(Dio2)，它将甲状腺激素甲状腺素(T4)转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)，以刺激能量代谢和白色脂肪组织褐变。细胞cAMP水平升高，BAs通过碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)增加骨骼肌和棕色脂肪组织的能量消耗，从而预防肥胖 [42] ，提高甲状腺激素的水平，增加氧气的消耗和能量的产生，避免了肥胖和胰岛素抵抗的发生 [43] 。可见，BAs-TGR5-cAMP-Dio2信号通路，是调节能量平衡的重要机制。

研究表明，BAs与肠道菌群相互作用，TGR5改善糖脂代谢的作用主要包括 [44] ：促进肝糖原合成和胰岛素敏感性；胰腺胰岛素分泌增加；促进能量消耗，特别是棕色脂肪组织和肌肉；促进产热，导致体重减轻；调节大脑中的饱腹感 [45] 。这些作用是由TGR5介导的，这就是为什么基于胆汁酸的TGR5激动剂可能是糖尿病的治疗靶点。

4. 小结

综上所诉，T2DM患者体内肠道菌群与胆汁酸代谢产物关系密切，通过FXR、TGR5信号通路及控制胆汁酸池组成和相关免疫和代谢功能，最终影响糖脂代谢变化。因此，调节和维持肠道菌群及胆汁酸的正常代谢对T2DM的治疗和预防具有重要意义。糖尿病及其并发症严重影响人类生命健康，发病机制复杂，需要从多角度研究和治疗。通过多学科共同探索，完善总结相关作用机制，为今后T2DM的治疗提供更多安全有效的参考。