摘要: 目的：系统评价优思明联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)的疗效和安全性。方法：检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、the Cochrane Library、EMBASE数据库，检索时间为建库至2023年12月8日。共纳入31篇研究，研究对象共2792例，其中观察组1396例，对照组1396例。结果：Meta分析结果表明，观察组与对照组相比，在提高临床总体有效率(RR = 1.25, 95%CI [1.18, 1.33], P < 0.00001)、排卵率(RR = 1.63, 95%CI [1.62, 2.02], P < 0.00001)、妊娠率(RR = 2.03, 95%CI [1.44, 2.86], P < 0.0001)方面和改善体重指数BMI (MD = −1.80, 95%CI [−2.34, −1.26], P < 0.0002)、黄体生成素LH (MD = −3.08, 95%CI [−3.82, −2.34], P < 0.00001)、睾酮T (MD = −0.44, 95%CI [−0.65, −0.24], P < 0.0001)、空腹胰岛素FINS (MD = −5.4, 95%CI [−1.26, −0.30], P < 0.05)、空腹血糖 FBG (MD = −1.54, 95%CI [−2.36, −0.38], P < 0.05)、胰岛素抵抗指数HOMA-IR (MD = −1.07, 95%CI [−1.31, −0.84], P < 0.05)、不良反应发生率(RR = 0.61, 95%CI [0.41, 0.92], P < 0.05)方面差异有统计学意义；在雌二醇E2 (MD = 0.19, 95%CI [−17.36, 1.84], P > 0.05)和促卵泡生成素FSH (MD = −0.40, 95%CI [−0.92, 0.13], P > 0.05)的没有统计学意义上的差异。结论：联合使用优思明和二甲双胍可以改善多囊卵巢综合征患者体内的激素紊乱水平、提高的妊娠能力、缓解体脂过高。
Abstract:
Objective: To evaluate the efficacy and safety of Yasmin combined with metformin in the treatment of Polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods: the databases of CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed, the Cochrane Library and EMBASE were searched from December 8, 2023. A total of 31 studies were included, with a total of 2792 subjects, including 1396 in the observation group and 1396 in the control group. Results: meta-analysis showed that compared with the control group, the clinical overall response rate (RR = 1.25, 95%CI [1.18, 1.33], P < 0.00001) and ovulation rate (RR = 1.63, 95%CI [1.62, 2.02] were improved in the observation group. P < 0.00001), Pregnancy rate (RR = 2.03, 95%CI [1.44, 2.86], P < 0.0001) and improved body mass index (MD = −1.80, 95%CI [−2.34, −1.26], P < 0.0002), luteinizing hormone LH (MD = −3.08, 95%CI [−3.82, −2.34], P < 0.00001), tes-tosterone T (MD = −0.44, 95%CI [−0.65, −0.24], P < 0.0001), fasting insulin FINS (MD = −5.4, 95%CI [−1.26, −0.30], P < 0.05), fasting blood glucose FBG (MD = −1.54, 95%CI [−2.36, −0.38], P < 0.05), insulin resistance index HOMA-IR (MD = −1.07, 95%CI [−1.31, −0.84], P < 0.05), the incidence of adverse reactions (RR = 0.61, 95%CI [0.41, 0.92], P < 0.05) were statistically significant. There were no statistically significant differences between estradiol E2 (MD = 0.19, 95%CI [−17.36, 1.84], P > 0.05) and follicle-stimulating hormone FSH (MD = −0.40, 95%CI [−0.92, 0.13], P > 0.05). Conclusion: Combined use of Yasmin and metformin can improve hormone disturbance levels, increase pregnancy capacity, and reduce high body fat in patients with PCOS.
1. 引言
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS)是一种常见的女性内分泌紊乱疾病，其主要临床症状主要包括月经紊乱失调、排卵的减少、高雄激素症、卵巢多囊性病变 [1] 。患有多囊卵巢综合征的患者，容易发生不孕甚至流产的现象，给患病者及其家庭带来重大的经济负担，极大的降低了她们的生活质量和幸福感 [2] 。口服避孕药(OCP)因其疗效好、安全性高，常常被用来治疗多囊卵巢综合征(PCOS)，患者的高雄激素症和调节月经紊乱 [3] 。近年来，一种名叫优思明(Yasmin)的口服避孕药，被大范围应用于治疗多囊卵巢综合征，此外，很多女性将其作为调节月经紊乱的药物之一，现今市场上一片优思明药物中由0.02 mg炔雌醇(EE)和3 mg屈螺酮(DSRP)组成。屈螺酮的化学结构和药理功效与孕酮十分相似，在临床研究中发现其具有抗皮质激素和抗雄激素作用，而炔雌醇是一种与雌激素相似的药物，通过直接作用于卵巢来调节体内性激素的分泌 [3] [4] 。二甲双胍是传统治疗糖尿病的常用药物，主要通过调节体内胰岛素水平来调控糖代谢，因多囊卵巢综合征患者具有普遍的胰岛素抵抗性，因此在临床上，二甲双胍也常常被用作治疗多囊卵巢综合征。单独使用二甲双胍可以改善多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗水平，但在改善睾酮水平难见成效，而单独使用优思明难以改善体内的糖代谢和脂代谢，截至现今，未有文章系统性总结优思明联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征在临床上的应用情况，本研究欲探究优思明联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的有效性和安全性，为临床治疗多囊卵巢综合征用药提供理论依据。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
对2023年12月8日前在7个数据库(中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、the Cochrane Library、EMBASE数据库)上发表的刊物进行计算机检索。中文检索词包括“优思明”、“屈螺酮炔雌醇片”、“屈螺酮-乙炔雌二醇”、“Stein-Leventhal综合征”、“多囊卵巢综合征”、“二甲双胍”；英文检索词包括“DrosPirenone ethinyl estradiol”、“Yasmin”、“Metformin”、“Polycystic Ovary Syndrome”、“Ovary Syndrome，Polycystic”、“Stein-Leventhal Syndrome”。
2.2. PCOS诊断标准
3项研究以荷兰鹿特丹标准为准，11项研究以《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》标准为准，1项研究以PCOS协会标准为准。15项研究以临床诊断标准为准，即满足以下四条中的三条1) 月经失调；2) 排卵少；3) 体内睾酮水平过高；4) B超发现卵巢有多囊病变。
2.3. 文献纳入标准
1) 研究类型为临床随机对照实验；2) 患者诊断为PCOS患者；3) 研究组只使用优思明联合二甲双胍治疗；4) 对照组只使用优思明治疗；5) 疗程在1~6个月；6) 结果指标显示治疗前和治疗后数据。
2.4. 文献排除标准
1) 排除小鼠实验、基础性机制研究实验、描述性调查等；2) 排除实验中存在的数据缺陷的研究；3) 排除采用运动或者饮食等干预行为的研究。
2.5. 文献筛选与资料提取
由2名研究者单独对文献进行筛查与整理，第3名研究者裁定，严格依据纳入、排除标准进行选择。1) 标题、作者、发表年份；2) 研究对象的基本特征：年龄、病程；3) 研究方法：治疗药物的种类和剂量的大小。
2.6. 偏倚风险及质量评估
分别由两人使用Cochrane评估工具单独评价纳入研究的质量，当意见不一时，由第三人裁定。
2.7. 统计方法
使用RevMan5.3和STATA15.0 处理所纳入研究的数据。二分类的资料，以相对危险度(Risk ratio, RR) 为效应指标，连续性资料，以均数差(Meandiffereence, MD)为效应指标，计算95%置信区间(Confidence interval, CI)，来表示效应指标所处的范围，当各研究间同质性较好时，使用固定效应模型。当研究间的同质性较差时，须使用随机效应模型，同时对其进行敏感性分析，探究同质性差的来源。
3. 结果
3.1. 文献检索及筛选流程
本研究共检索出186项随机对照实验，去除重复文献之后剩余108篇，将其全部下载全文进行通读，最终纳入31项随机对照实验，见图1 (Figure 1)。
Figure 1. Literature screening flow chart
图1. 文献筛选流程图
3.2. 纳入研究的基本特征
纳入研究中，使用优思明主要分为DRSP 3 mg + EE 0.02 mg和DRSP 3 mg + EE 0.03 mg两种剂量，二甲双胍主要使用剂量为1.5 g和1.0 g以及0.5 g三种。所有研究治疗疗程均在1~6个月之间，见表1 (Table 1)。
Table 1. Includes a general information table for the literature
表1. 纳入文献一般资料表
注：T：① 实验组；② 睾酮；LH：黄体生成素；FSH：促卵泡生成素；E2：雌二醇；FBG和FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗水平。
3.3. 文献质量风险评价
使用Cochrane偏倚风险评价表进行质量风险评价，见图2 (Figure2)、图3 (Figure3)，有18篇 [5] - [22] 文献采用随机数表法或双盲法分组，为“低风险”，有1篇 [23] 文献依照患者就医先后进行分组，评价为“高风险”，12篇 [14] [16] [24] - [34] 文献只是简单提及随机，为“中度风险”；此次纳入的全部研究都没有关于参与者与工作人员的描述，但并不会影响结果的判断与测量，为“低风险”；虽然纳入研究都没有关于干预措施的盲法描述，但这些对结局指标都没有影响，为“低风险”；所纳入的文献的相关结局指标都有报道，为“低风险”；纳入文献没有说明为什么报道了这些结局指标，为“中度风险”；其他偏倚风险为中度风险。
3.4. 结局指标
3.4.1. 临床总体有效率
有11项研究报道了临床总体有效率，P = 0.9，I2 = 0%，应用固定效应模型，RR = 1.25，95%CI [1.18, 1.33]，P < 0.00001，差异有统计学意义，依据图4 (Figure 4)，证明优思明联合二甲双胍实验组的临床总体有效率高于优思明对照组。图5 (Figure 5)漏斗图不对称，说明存在发表偏倚。
Figure 4. Forest map of total effective rate meta-analysis
图4. 总有效率Meta分析森林图
Figure 5. Funnel diagram of total effective rate
图5. 总有效率漏斗图
3.4.2. 妊娠率
有4项研究报道了妊娠率，P = 0.81，I2 = 0%，选择固定效应模型，RR = 2.03，95%CI [1.44, 2.86]，P < 0.0001，两组间差异有统计学意义，依据图6 (Figure 6)，表明优思明联合二甲双胍观察组的妊娠率高于优思明对照组。
Figure 6. Forest map of metaanalysis of pregnancy rate
图6. 妊娠率Meta分析森林图
3.4.3. 排卵率
有4篇文献报道了排卵率，P = 0.67，I2 = 0%，选择固定效应模型，RR = 1.63，95%CI [1.62, 2.02]，P = 0.67 < 0.00001，差异有统计学意义，见图7 (Figure7)，表明在促进排卵方面，使用优思明联合二甲双胍比单独使用优思明更有优势。
Figure 7. Forest map of ovulation rate metaanalysis
图7. 排卵率Meta分析森林图
3.4.4. 体重指数(BMI)
共有8项研究报道了BMI，P < 0.00001，I2 = 78%，选择随机效应模型，MD = −1.80，95%CI [−2.34, −1.26]，P = 0.0002 < 0.0002，差异具有统计学意义，见图8，说明在降低多囊卵巢综合征患者的BMI，优思明联合二甲双胍观察组明显强于优思明对照组。进行敏感性分析，发现合并结果的稳定性较好。各研究之间的异质性可能来源于饮食、作息、劳作的不同。
Figure 8. Forest map of BMI metaanalysis
图8. BMI Meta分析森林图
3.4.5. 促卵泡生成素(FSH)
共有23项研究报道了FSH，P < 0.00001，I2 = 97%，应用随机效应模型，MD = −0.40，95%CI [−0.92, 0.13]，P = 0.14 > 0.05，差异没有统计学意义。见图9，进行敏感性分析，去除曹清2023和顾晓芳2021时，两组差异产生了统计学意义，说明对合并结果产生了改变，表明结果的稳定性较差。见图10 (Figure 10)，散点分布随意性分布，说明存在一定的发表偏倚。各研究之间的异质性可能来源于受检人员的所处月经周期不同和实验室的检测设备的不统一。
3.4.6. 黄体生成素(LH)
共有26项研究报道了LH，P < 0.00001，I2 = 97%，选择随机效应模型，MD = −3.08，95%CI [−3.82, −2.34]，P < 0.00001，差异具有统计学意义，见图11 (Figure11)，观察者的LH水平更低。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。见图12 (Figure12)，散点分布随意性分布，存在一定的发表偏倚。各研究之间的异质性可能来源于受检人员的所处月经周期不同和实验室的检测设备的不统一。
Figure 9. Forest map of FSH metaanalysis
图9. FSH Meta分析森林图
Figure 10. Funnel diagram of total effective rate
图10. 总有效率漏斗图
Figure 11. Forest diagram of LH Meta analysis
图11. LH Meta分析森林图
3.4.7. 睾酮(T)
共有20篇文献报道了T，P < 0.00001，I2 = 97%，效应模型选择随机模型。MD = −0.44，95%CI [−0.65, −0.24]，P < 0.0001，见图13 (Figure13)，表明观察组在降低T水平方面较对照组更好。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。见图14 (Figure14)，图中的散点分布不对称，存在一定的发表偏倚。各研究之间的异质性可能来源于受检人员的所处月经周期不同和实验室的检测设备的不统一。
3.4.8. 雌二醇(E2)
共有11篇文献报道了E2水平，P < 0.00001，I2 = 98%，效应模型应选择随机模型，MD = 0.19，95%CI [−17.36, 1.84]，P = 0.11 > 0.05，见图15 (Figure15)，表明在降低患者体内E2水平方面，优思明联合二甲双胍组与优思明对照组没有统计学意义上的差异。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。见图16，图中的散点分布不对称，存在一定的发表偏倚。各研究之间的异质性可能来源于受检人员的所处月经周期不同和实验室的检测设备的不统一。
Figure 13. Forest map of testosterone Meta analysis
图13. 睾酮Meta分析森林图
Figure 14. Forest map of testosterone Meta analysis
图14. 睾酮Meta分析漏斗图
3.4.9. 空腹血糖(FBG)
共有7项研究报道了FBG，P < 0.00001，I2 = 99%，选择随机模型，MD = −1.54，95%CI [−2.36, −0.38]，P < 0.05，见图17 (Figure17)，表明在降低空腹血糖方面，观察组比对照组的效果更明显。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。见图18，图中的散点分布不对称，存在一定的发表偏倚。考虑异质性来源可能为不同研究之间采集血液的时间和方法的差别，以及不同实验室的检测标准不一致。
Figure 17. Forest map of FBG Meta analysis
图17. 空腹血糖Meta分析森林图
Figure 18. Funnel diagram of fasting blood glucose Mete analysis
图18. 空腹血糖Meta分析漏斗图
3.4.10. 空腹胰岛素(FINS)
共有16项研究报道了FINS，P < 0.00001，I2 = 98%，选用随机效应模型分析，MD = −5.4，95%CI [−1.26, −0.30]，P < 0.05，差异有统计学意义，见图19 (Figure19)，观察组的空腹胰岛素更低。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。见图20 (Figure20)，散点分布没有规则，说明存在发表偏倚。异质性可能来源于各研究之间的血液采集时间的差异。
Figure 19. Forest map of FINS Meta analysis
图19. 空腹胰岛素Meta分析森林图
Figure 20. Funnel diagram of FINS Meta analysis
图20. 空腹胰岛素 Meta分析漏斗图
3.4.11. 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)
将HOMA-IR作为结局指标之一的研究共有9项，P < 0.0001，I2 = 78%，选择随机效应模型，MD = −1.07，95%CI [−1.31, −0.84]，P = 0.00001 < 0.05，见图21 (Figure21)，观察组的胰岛素抵抗指数低于对照组，敏感性分析结果表明合并结果的稳定性不错。见图22 (Figure22)，发现散点分布凌乱，存在发表偏倚。异质性可能来源于各研究之间的血液采集时间的差异。
Figure 21. Forest map of HOMA-IR Meta analysis
图21. HOMA-IR Meta分析森林图
Figure 22. Funnel diagram of HOMA-IR Meta analysis
图22. HOMA-IR Meta分析漏斗图
3.4.12. 不良反应发生率
有8项研究有关于不良反应的相关描述，P = 0.44，I2 = 0%，选用固定效应模型，RR = 0.61，95%CI [0.41, 0.92]，Z = 2.38，P = 0.02 (<0.05)，差异有统计学意义。见图23。结果表示，在安全性方面，优思明联合二甲双胍观察组优于优思明对照组。进行敏感性分析，发现合并结果有较好的稳定性。
Figure 23. Forest map of metaanalysis of adverse reaction rates
图23. 不良反应率的Meta分析的森林图
4. 讨论
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌紊乱、月经失调的疾病，常常发生胰岛素抵抗增加 [35] 。作为常用的短效避孕药优思明，其主要成分屈螺酮炔雌醇发挥重要作用。Infantem [36] 等人和Giordano [37] 等人的研究发现，屈螺酮炔雌醇片(II)可以通过调节LH和FSH的分泌，来抑制雌二醇、孕酮和睾酮分泌。此外，有研究 [38] 发现屈螺酮炔雌醇能够降低LDL-C和HDL-C的代谢水平。这些研究表明，屈螺酮炔雌醇在调节体内的激素水平和体脂体重中能够发挥潜在的影响。二甲双胍是现今临床上常用的改善胰岛素抵抗、降低PCOS患者体脂、调节体内糖代谢的常用药物。此外，也有报道表明，二甲双胍也能影响性激素的分泌，二甲双胍能够通过干预雄激素关键限速酶P450c-17a，来减少雄激素的合成 [39] 。
根据本篇Meta分析结果显示，与单独使用优思明相比，二甲双胍联合优思明可以提高PCOS患者的妊娠率、排卵率，与Stefano Palomba [39] 等人研究结果一致，说明二甲双胍在临床上可以用于治疗不孕型PCOS，但是在对子代的安全性方面还需进一步研究。观察组能够明显的降低患者的空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、HOMA-IR、BMI值，可能是优思明和二甲双胍联合使用，优思明能够促进二甲双胍对脂代谢和糖代谢的调节，这说明使用优思明联合二甲双胍用药方案可以用于治疗肥胖型多囊卵巢患者，当然这需要进一步研究来证明。在性激素方面，与对照组相比，观察组显著的降低了PCOS患者血清中LH、T的水平，而对FSH和E2水平的影响，没有显著的区别，说明优思明单独使用和优思明联合二甲双胍使用，均能调节体内激素水平，但在改善睾酮水平和减少卵巢过度刺激综合征的发生，优思明联合二甲双胍的效果更加明显。从临床总体疗效和使用安全性来看，二甲双胍联合优思明都要优于优思明单独使用。说明二甲双胍联合优思明相比单用优思明诱导 PCOS 患者排卵，可提高排卵率及妊娠率。
综上所述，本篇Meta分析证明联合使用优思明和二甲双胍可以改善多囊卵巢综合征患者体内的激素紊乱水平、提高患者的妊娠能力、缓解体脂过高，为其临床用药提供了理论依据。
但本篇研究也存在一些不足：1) 纳入研究的PCOS患者诊断标准并不统一，各组之间的用药剂量也不尽相同，疗程在1个月到6个月之间，跨度较大，可能会影响结果的判定。2) 采集PCOS患者血清检测时，没有交代具体所采集哪一段时期的血液，给结果判定带来一定困难。
基金项目
重庆市自然科学基金博士后流动站资助科学基金资助项目(CSTB2022NSCQ-BHX0660)。