1. 引言
创伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)是一种临床上常见的外科危重症，它的发病率、致残率及病死率极高，其不仅存在原发损伤，还会导致一系列继发性的病理生理变化 [1] [2] [3] [4] [5] ，其中重型颅脑损伤患者甚至出现长时间的昏迷，影响预后 [6] ，但目前仍缺乏有效的治疗方式。高压氧治疗 (Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是在超过一个标准大气压下吸入纯氧或高浓度氧以治疗疾病的方法，能在较短时间内提供充足氧气，通过改善氧化代谢和线粒体功能，减少颅内高压，细胞凋亡，神经炎症和自由基介导的损伤 [7] ，促使机体多种生理活动恢复正常，有助于营养物质吸收，并减轻昏迷程度 [8] 。但有研究指出 [9] ，不同压力下HBO治疗颅脑损伤的效果也会有所差异，目前国内外关于高压氧治疗具体压力的选择尚无统一的标准 [10] 。因此本研究的目的及意义在于探讨不同压力HBOT对TBI昏迷患者的治疗差异，为临床提供依据。
2. 资料和方法
2.1. 研究对象
本回顾性研究对象来自于2020年1月~2022年12月在安徽医科大学附属合肥医院的颅脑创伤后接受高压氧治疗的昏迷患者。纳入标准：① 明确的颅脑创伤史，既往无器质性脑病病史；② 发病前无意识障碍；③ 治疗前GCS评分小于或等于8分，且昏迷时间大于6小时；④ 无HBOT禁忌患者；⑤ 18~80岁患者。排除标准：① 入院时双侧瞳孔已散大、固定患者；② 入院时已存在严重心肺功能障碍和(或)肝肾功能衰竭患者；③ 治疗疗程未达到28天的患者。将符合纳入标准的重型颅脑创伤后昏迷患者按照接受高压氧治疗的压力分为两组，0.16 MPa压力组为在常规治疗方案基础上予以0.16 MPa压力下行高压氧治疗的患者，0.20 MPa压力组为在常规治疗方案基础上予以0.20 MPa压力下行高压氧治疗的患者。本研究方案由参与本研究的医疗机构的伦理委员会审查，由于本研究的回顾性，不需要知情同意。
2.2. 研究方法
2.2.1. 仪器和方法
两组患者入院后均采用常规治疗方案：止血、脱水、降颅压、抗感染、预防应激性溃疡、营养脑细胞等治疗，生命体征基本平稳后进行肢体功能康复训练。高压氧治疗：所有高压氧治疗均在30人座三舱七门式GY3600大型医用空气加压氧舱内进行，每日治疗1次，10次为一疗程，连续治疗3疗程。治疗1组：在常规治疗基础上行0.16 Mpa压力下高压氧治疗，治疗压力为0.16 MPa，患者每日治疗一次，加压过程15分钟，稳压时间共计60分钟，佩戴氧气面罩或者吸氧头罩吸纯氧，中间休息10分钟，减压过程亦为15分钟，总治疗时长100分钟。治疗2组：在常规治疗基础上行0.20 MPa压力下高压氧治疗，治疗压力为0.20 MPa，患者每日治疗一次，加压过程20分钟，稳压时间共计60分钟，佩戴氧气面罩或者吸氧头罩吸纯氧，中间休息10分钟，减压过程亦为20分钟，总治疗时长110分钟。详见图1。
Figure 1. Two different treatment pressure maps of hyperbaric oxygen
图1. 高压氧两种不同治疗压力图
2.2.2. 观察指标
格拉斯哥昏迷分级评分(Glasgow coma scale, GCS)：GCS评分包括睁眼反应评分1~4分(自动睁眼4分，呼唤睁眼3分，刺痛睁眼2分，不睁眼1分)；语言反应评分1~5分(回答正确5分，回答错误4分，只能说话3分，只能发音2分，无语言1分)；运动反应评分1~6分(吩咐动作6分，刺痛定位5分，刺痛躲避4分，刺痛屈曲3分，刺痛强直2分，无反应1分) [11] 。评分范围为0~15分，15分：意识清楚；12~14分：轻度意识障碍；9~11分：中度意识障碍；8分及以下：昏迷状态 [12] ，分数越低则意识障碍越重。
日常生活能力量表(Activity of daily living, ADL)：采用Barthel指数(Barthel index, BI)评价患者日常生活能力 [13] ，ADL评分范围为0~100分，评分越高日常生活能力越好。
格拉斯哥昏迷分级评分(Glasgow outcome scale, GOS)：治疗后28天进行GOS预后评分，评分标准：死亡为2分；植物生存为2分；重度病残，意识清楚但生活不能自理为3分；中度病残，生活能自理为4分；恢复良好，正常生活但有轻度神经障碍为5分。GOS £ 3分为预后不良，>3分为预后良好 [14] 。
2.3. 统计方法
统计分析及绘图使用SPSS (26.0)、Graphpad prism 9软件进行，对数据进行预处理及统计分析，缺失数据采用回归插补法、多重插补法进行处理。连续变量新先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用
表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较运用配对样本t检验；非正态分布计量资料以M (P25, P75)表示，组间比较使用Mann-Whitey U检验，治疗前后比较运用Wilcoxon符号秩和检验；计数资料以频数(率)表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 研究对象的一般情况
本研究共纳入119例，男性81例，女性38例，平均年龄55岁；其中车祸伤81例(68.1%)，行去骨瓣减压术70例(58.8%)。根据治疗方案的不同，将其分为2个治疗组，治疗前两组患者性别、年龄、受伤原因、手术方式、意识状态及GCS评分之间的差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。详见表1。
Table 1. Comparison of general information between two groups of patients before hyperbaric oxygen therapy under different pressures
表1. 不同压力高压氧治疗前两组患者的一般资料比较
注：GCS评分：格拉斯哥昏迷评分法；t：独立样本t检验统计值；z：Mann-Whitney 检验统计值；χ2：卡方检验统计值；P < 0.05为组间存在差异。
3.2. 不同压力高压氧治疗后GCS、ADL、GOS评分比较
比较治疗后2组间GCS、ADL及GOS评分均未见显著差异(P > 0.05)。详见表2。
Table 2. Comparison of GCS, ADL, and GOS scores between two groups of patients after treatment
表2. 两组患者治疗后GCS、ADL、GOS评分比较
注：GCS评分：格拉斯哥昏迷评分法；t：独立/配对样本t检验统计值；P < 0.05为组间存在差异。
对治疗前GCS评分进行分组，分为极重型(GCS = 3~4分)、特重型(GCS = 5~6分)、重型(GCS = 7~8分)三组，进行组间分析，比较每组间治疗前后GCS评分的变化。如表3所示：极重型患者GCS评分在0.16 MPa HBOT后显著升高(P < 0.05)，而在0.20 MPa HBOT后无明显变化(P > 0.05)，余特重型及重型患者在两组治疗前后GCS评分均显著升高(P < 0.05)。详见表3。
Table 3. Comparison of GCS scores before and after treatment between two groups of patients after grouping
表3. 两组患者治疗前后GCS评分分组后的比较
注：GCS评分：格拉斯哥昏迷评分法；z：Wilcoxon符号秩和检验统计值；P < 0.05为组间存在差异。
3.3. 不同压力高压氧治疗后两组患者有效率的比较
根据其意识障碍较治疗前好转的程度分为：显效(意识障碍程度较前减轻2个及以上等级)、有效(意识障碍程度较前减轻1个等级)及无效(意识障碍程度较前无变化)。两组患者总治疗有效率分别为84.6%、70.7%；0.16 MPa HBOT组显效的患者较0.20 MPa HBOT组多19.6%，差异具有统计学意义(P < 0.05)，两组间治疗有效和无效的比例无明显差异(P > 0.05)。详见表4。
Table 4. Comparison of treatment effectiveness between two groups of patients
表4. 两组患者治疗有效率对比
注：χ2：卡方检验统计值；P < 0.05为组间存在差异。
4. 讨论
论文本研究通过对0.16 MPa和0.20 MPa两种治疗压力对重型颅脑损伤昏迷患者的疗效研究，结果发现，虽然两个治疗组经不同压力高压氧治疗后在GCS评分、ADL评分及GOS评分上差异无统计学意义(P > 0.05) (见表2)，但是两组患者总治疗有效率分别为84.6%、70.7% (见表4)，说明高压氧用于治疗重型颅脑创伤昏迷患者有确切疗效。对于两个治疗组在GCS评分上无显著差异，可能与重型颅脑创伤昏迷患者大多数都进行气管切开术，会影响GCS评分中的语言反应评分的整体分值，从而使整体患者的GCS评分分值偏低。而ADL评分及GOS评分细则内容过于简单，缺乏客观指标，从而对整体评分数值造成影响，是的两个治疗组在ADL评分及GOS评分上差异无统计学意义(P > 0.05)。
依据GCS评分对重型颅脑创伤患者分成分为极重型(GCS = 3~4)、特重型(GCS = 5~6)、重型(GCS = 7~8)三组，进行组间分析，我们还发现0.16 MPa HBO治疗重型颅脑创伤后昏迷患者，尤其是对识障碍程度较重(GCS评分3~4分)的患者可以疗效显著(P < 0.05)，此外0.16 MPa HBO治疗的显效率明显高于0.20 MPa HBO (P < 0.05)，进而提示 0.16 MPa治疗压力可能对重症患者在促进患者苏醒与神经功能恢复方面疗效更好，明显提高患者的治愈显效率。这与梁芳等人 [15] 证明了在0.16 MPa HBO干预对TBI后神经功能损伤恢复的作用优于0.22 MPa HBO干预的研究结果一致，该研究结合动物试验表明，HBO干预可下调TBI诱导的组蛋白H1、H2A、H4的表达，0.16 MPa组较0.22 MPa组下降明显，尤其是在6 h内，而且改良神经功能缺损评分显著升高。初步证实0.16 MPa HBO可能比0.22 MPa HBO更有效地抑制组蛋白释放，从而减轻TBI继发性损伤。这可能是由于相对较低的压力HBO更有效地减少了活性氧(Reactive oxygen species, ROS)的产生，抑制了组蛋白修饰和广泛的染色质去浓缩，最终抑制了组蛋白释放到细胞外空间，阻断了组蛋白与TLR4的相互作用，抑制MyD88信号转导通路，从而降低NF-κB p65的表达水平，从而下调继发性脑损伤过程中促炎细胞因子转录和神经细胞凋亡 [16] 。
目前美国及欧洲临床研究文献中涉及的高压氧治疗压力从0.15~0.25 MPa均有 [17] [18] [19] ；2021年，中国康复医学康复专业委员会发布了《颅脑创伤高压氧治疗的专家共识》 [20] ，该共识内对创伤性颅脑损伤患者的高压氧治疗方案推荐为0.15~0.25 MPa。有动物实验报道 [21] ，在一定压力范围内随着HBO治疗压力的增加，HBO的治疗作用明显增加，超过0.20 MPa的压力则可能带来脑损伤；常规HBO的治疗压力较高，治疗时间较长，治疗过程中有可能使患者出现不耐受，产生耳鸣、氧化损伤、氧中毒、气压伤和白内障等不良反应 [22] [23] [24] [25] 。早在1977年，Holbach等人 [26] 对创伤性颅脑损伤患者采用不同压力(0.15/0.20 MPa)高压氧干预，结果发现颅脑损伤患者对0.20 MPa高压氧治疗不能耐受并且10~15分钟可能会出现氧中毒，而0.15 MPa的高压氧治疗不仅可以使患者耐受30~40分钟，还能促进脑葡萄糖代谢和能量代谢。Harch等人 [27] 回顾了11项不同压力和疗程的高压氧治疗轻度创伤性脑损伤患者的临床研究并对其进行了分析，结果发现在多项随机对照研究中，对轻度创伤性脑损伤后持续性脑震荡综合征患者进行40次0.15 MPa高压氧治疗表现出了具有统计学意义的认知或症状和认知的改善，在一项0.24 MPa高压氧治疗中却获得了阴性结果，结果说明较低压力的高压氧治疗可能比高压力的高压氧治疗更能改善创伤性脑损伤患者的预后。李琴 [28] 探讨了颅脑损伤后失语症患者给予不同压力(0.175 MPa和0.20 MPa)高压氧治疗的临床疗效及治疗依从性，结果发现高压氧治疗组相较于对照组可以明显提高患者的西方失语症成套测验(Western aphasia battery, WAB)和失语商(AQ评分)、疗效、失语平均恢复时间的，但不同压力治疗组之间进行差异比较却发现无统计学意义，此外患者对0.175 MPa治疗压力情况下的临床治疗依从性要优于0.20 MPa。这与较低的治疗压力(小于0.20 MPa)，可以减轻患者在减压过程中 舱内压力反跳，进一步降低患者在治疗过程中的风险，提高患者的治疗依从性，这也与临床诊疗实际情况相符合。而另外从消耗医疗资源层面看，0.16 MPa治疗压力较0.20 MPa治疗压力，在升压和减压过程中消耗时间更短，消耗的医疗资源更少(见图1)。
综上所述，高压氧可以用于重型颅脑创伤昏迷患者的昏迷促醒治疗，均能提升昏迷患者的GCS评分、ADL评分及GOS评分，尤其是对于特重型以上颅脑创伤昏迷患者，选择0.16 MPa压力下HBO治疗疗效可能更优(P < 0.05) (见表3及表4)，安全性更高，可以为后期临床治疗压力选择提供参考。
本研究局限性：1) 本研究属于单中心研究，仅限于就诊安徽医科大学附属合肥医院的患者，在后续的研究中，应扩大研究范围，采用多中心研究。2) 本研究纳入样本量较小且为回顾性研究，可能会对本研究结果的真实性产生一定的偏差，需要在今后进行大型随机对照研究。
5. 结论
本研究明确了在0.16 MPa压力下HBO治疗重型颅脑创伤后昏迷患者，尤其是识障碍程度较重(GCS评分3~4分)的患者，昏迷促醒疗效可能更优，为今后临床HBO治疗压力选择提供参考。
基金项目
安徽医科大学自然科学重点项目(KJ2020A0216)。
NOTES
*通讯作者。