血清炎性标志物对溃疡性结肠炎活动度的预测价值

Predictive Value of Serum Inflammatory Markers on Activity of Ulcerative Colitis

摘要: 近年来，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)在我国的发病率呈不断上升趋势，其以反复发作的腹痛、腹泻和黏液脓血便为主要临床表现，病变主要局限于结直肠黏膜层及黏膜下层。溃疡性结肠炎的致病因素较为复杂，发病机制尚未完全明确，炎症因子和细胞变化在其发展过程中起至关重要的作用。目前电子结肠镜检查是评估溃疡性结肠炎疾病活动度的金标准，该检查属于有创操作，且易二次损伤肠道黏膜。因此，临床上通过检测外周血中相关的炎性反应标志物用以评估溃疡性结肠炎疾病活动度，可方便、快捷地监测溃疡性结肠炎疾病的活动度。

Abstract: In recent years, the incidence of ulcerative colitis in China has been on the rise. The main clinical manifestations of ulcerative colitis are recurrent abdominal pain, diarrhea and mucous, pus and blood, and the lesions are mainly confined to the colorectal mucosa and submucosa. The pathogenic factors of ulcerative colitis are complex and the pathogenesis has not been fully defined. Inflamma-tory factors and cellular changes play a crucial role in its development. At present, electronic colon-oscopy is the gold standard for evaluating the disease activity of ulcerative colitis, which is an inva-sive procedure and prone to secondary damage of intestinal mucosa. Therefore, the activity of ul-cerative colitis disease can be easily and quickly monitored by detecting relevant inflammatory re-sponse markers in peripheral blood.

1. 前言

近年来，亚洲地区炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发病率呈不断上升趋势，其年总发病率约为1.37/10万人。中国是亚洲地区当中IBD发病率最高的国家，约为3.44/10万人，其中溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)与克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的比率为2.0 [1] 。溃疡性结肠炎是一种慢性、非特异性的肠道黏膜炎症性疾病，其以反复发作的腹痛、腹泻和黏液脓血便为主要临床表现，发作期与缓解期交替，并且长期慢性迁延，常常严重影响患者的日常生活质量 [2] 。溃疡性结肠炎的致病因素较为复杂，其发病机制尚未完全明确，为遗传易感因素、环境影响作用、免疫应答功能紊乱、肠道微生态菌群失调等多种因素相互作用的结果 [3] 。其病变主要局限于结肠与直肠的黏膜层及黏膜下层，炎症因子和细胞变化在溃疡性结肠炎疾病的发生发展过程中起至关重要的作用 [4] 。免疫调节因素在溃疡性结肠炎发病机制研究中一直是研究中的热点，Popov等 [5] 认为，肠道黏膜上皮细胞功能失调或凋亡后会加重机体炎症反应，导致肠道黏膜的愈合速度明显降低。

目前电子结肠镜检查及镜下病理活检是评估溃疡性结肠炎疾病活动度的金标准，该项检查属于有创操作，其缺点为侵入性强、患者检查的耐受性较差、短期内可重复性差、检查价格较为昂贵，加之具有出血、穿孔等风险。因此，临床上通过检测外周血中相关的炎性反应标志物用以评估溃疡性结肠炎疾病活动度，可方便、快捷地监测溃疡性结肠炎疾病的活动度 [6] 。常见用于溃疡性结肠炎疾病活动性评估的血清学指标主要包括白细胞(white blood cell, WBC)、红细胞沉降率(erythrocyte dimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等，但易受感染因素和自身免疫性疾病的影响 [7] 。已有研究显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)和淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)有助于预测UC的活动性，但其灵敏度和特异度较低 [8] 。系统性免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是由Hu等 [9] 于2014年首次用来评估肝细胞癌的预后，计算公式为(血小板计数) × (中性粒细胞计数)/(淋巴细胞计数)的值，其可以反映宿主的免疫与炎症平衡状态，且因其为非侵入性、易于计算、成本较低等被广泛应用于临床。

2. 血常规相关指标

血常规检测是临床常见且易得的检查结果，全血细胞计数(complete blood count, CBC)中的中性粒细胞(neutrophil, NEU)、淋巴细胞(lymphocyte, LYM)、单核细胞(monocytes, MONO)、血小板(platelet, PLT)在肠黏膜组织损伤的发病机制中起重要作用。溃疡性结肠炎患者早期肠黏膜组织发生炎症反应以大量中性粒细胞增生浸润为主。在受损肠黏膜中，中性粒细胞可产生较高水平的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，并释放大量蛋白酶和炎性介质。中性粒细胞代谢生成的物质会破坏肠上皮屏障，募集并激活单核细胞和更多的中性粒细胞，加速组织损伤和炎症进展 [10] 。淋巴细胞数值变化可反映宿主免疫系统的应答反应程度，UC炎症活动可导致胸腺和脾脏内淋巴细胞凋亡增加，患者的淋巴细胞水平在外周循环与黏膜中均为异常 [11] 。血小板计数被认为是一种炎症标志物，血小板上有CD154表达，黏膜炎症可能通过CD154表达提高血小板计数 [12] 。血小板激活后可以释放多种炎性介质，包括细胞因子、趋化因子、一氧化氮和类花生酸等，从而参与UC的各种炎性级联反应 [13] 。活动期UC患者的血小板计数高于非活动期UC的血小板计数，且与肠黏膜愈合呈负相关 [14] [15] 。

中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet/ lymphocyte ratio, PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(monocyte/lymphocyte ratio, LMR)是基于中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板而衍生的比值型炎症指标。相关研究发现，UC严重程度与NLR、PLR呈正相关，与LMR呈负相关。其中郑淑贤等 [16] 研究收集224例UC病人和224例健康对照者，两组相比，UC组的BMI、PLT、NEU、MONO、NLR、PLR、SII明显升高，体质量、Hb、LYM、LMR明显下降，差异均具有统计学意义(Z = −12.47~−5.92, P < 0.01)。ROC曲线分析显示，SII的ROC曲线下面积(AUC = 0.84)、NLR (AUC = 0.78)、PLR (AUC = 0.79)、LMR (AUC = 0.74)对UC严重程度有预测价值(P < 0.01)。其研究表明PLR预测UC严重程度的价值高于NLR、LMR。CHEN等 [17] 研究共纳入876名IBD患者，包括275名溃疡性结肠炎(UC)患者和601名克罗恩病(CD)患者，活动期IBD患者的CRP/ALB比值、CRP、ESR、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、红细胞分布宽度(RDW)和中性粒细胞与淋巴细胞比值比值(NLR)水平显著高于非活动期IBD患者，而ALB和淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)水平则显著降低(P < 0.001)。UC组ROC曲线分析显示，NLR (AUC = 0.665)、PLR (AUC = 0.660)、LMR (AUC = 0.752)对UC严重程度有预测价值(P < 0.01)。其研究表明LMR对UC严重程度的预测价值优于NLR和PLR。NLR、PLR、LMR对UC严重程度预测价值尚存在争议，这可能与NLR、PLR、LMR易受感染和自身免疫性疾病的影响有关。

系统性免疫炎症指数(Systemic immune-inflammatory index, SII)是一种新兴的炎症标志物，是由Hu等 [9] 于2014年首次在炎症和免疫的预后评分的基础上提出，其计算公式为：SII = (中性粒细胞计数) × (血小板计数)/(淋巴细胞计数)。系统性免疫炎症指数(SII)将外周血中因炎症和氧化应激而变化的指标中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数整合为一个指标，进而更好地反映宿主的炎症和免疫状态。Zhang等 [18] 研究共纳入172名UC患者和健康参与者。两组相比，UC患者的HB和淋巴细胞水平较低，WBC、PLT、中性粒细胞、NLR、PLR和SII值较高(P < 0.05)。ROC曲线的分析表明，UC的最佳SII截止点为562.22，曲线下面积(AUC)、灵敏度和特异性分别为0.856、79.65%和76.16%。NLR的AUC值为0.858，与SII相比无统计学差异(P = 0.86)。PLR的AUC值为0.754。Logistic回归分析显示，SII和NLR水平高于中位数的患者患UC的风险显著较高(P < 0.05)。由于SII水平升高是活动性UC患者的一个独立危险因素，关注这一因素可能有助于早期识别UC并防止疾病进展。

IBD贫血是由多种因素引起，其中最重要因素是活动性UC肠黏膜溃疡导致铁丢失引起的失血，或因慢性炎症引起的铁吸收和利用障碍，以及铁摄入减少和维生素B12缺乏 [19] 。贫血状态反映了铁吸收减少，感染和炎症过程中，促炎细胞因子(主要是IL-6)上调Hepcidin基因表达(涉及STAT3的JAK依赖性激活)，该通路上调铁调素表达，从而限制铁吸收，导致UC出现贫血表现 [20] [21] 。血常规检测结果中血红蛋白(hemoglobin, Hb)数值变化可以判断溃疡性结肠炎患者贫血程度。李慧敏等 [22] 研究选取120 例UC患者作为观察组，根据改良 Mayo 评分分为轻中度活动组(60例)、重度活动组(60例)。另选取健康体检者104例作为对照组。观察组WBC、血小板(PLT)、PAR均高于对照组，而白蛋白(ALB)、Hb、AST、ALT均低于对照组。重度活动组WBC、PLT、PAR均高于轻中度活动组，而ALB、Hb、AST、ALT水平均低于轻中度活动组。将以上指标纳入单因素及多因素Logistic回归分析，结果显示PAR可作为判断UC严重程度的独立预测因子(HR = 2.489, 95% CI: 1.168~5.304, P = 0.018)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示PAR预测重度UC的AUC为0.673，最佳截断值为6.76，灵敏度和特异度分别为61.67%、71.67%。外周血血小板/白蛋白比值(Platelet/albumin, PAR)水平的高低与结肠镜下诊断轻重程度相一致。

3. 凝血功能异常

溃疡性结肠炎患者的受损肠道黏膜中会形成大量的微血栓，纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)和D-二聚体(D-Dimer, D-D)升高与机体的血栓形成、高凝状态直接有关。过量微血栓形成会加速肠道炎性反应，而凝血酶的激活会增强炎性细胞因子的聚集和趋化，生成的氧自由基会促进肠黏膜缺血，而缺血会加剧炎性反应，引起恶性循环而加剧患者病情。D-二聚体(D-D)升高与凝血过程、血栓形成过程密切相关，可以提示机体内存在血栓形成及继发性纤溶亢进，与UC患者疾病活动度有关 [23] 。UC患者处于血栓前状态，肠黏膜组织坏死进而形成溃疡，血流缓慢导致肠黏膜微小血栓的形成增多，引起血液中纤维蛋白原(FIB)进一步增多，使肠黏膜微循环障碍加重，这也是UC患者病情反复发作的原因 [24] 。部分凝血活酶时间(APTT)也属于重要的凝血功能指标，是活化部分凝血活酶所用时间 [25] 。赵旭 [26] 的研究选取天津市静海区医院2021年1月至2022年10月收治的80例溃疡性结肠炎患者作为观察组，同期75名健康体检者作为对照组，观察组患者血清D-二聚体水平明显高于对照组(P < 0.05)，部分凝血活酶时间明显短于对照(P < 0.05)。与轻度组患者相比，中度组和重度组患者血清D-二聚体水平明显升高，部分凝血活酶时间明显缩短，差异均有统计学意义(P < 0.05)；与中度组患者相比，重度组患者血清D-二聚体水平显著更高，部分凝血活酶时间显著缩短，差异均有统计学意义(P < 0.05)。溃疡性结肠炎患者D-二聚体水平明显升高，部分凝血活酶时间明显缩短，经相关性分析发现，溃疡性结肠炎患者D-二聚体水平与病情严重程度呈正相关性，部分凝血活酶时间与病情严重程度呈负相关性，这两个指标与溃疡性结肠炎患者疾病严重程度存在明显的相关性。

4. 红细胞沉降率(Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR)

红细胞沉降率是判断疾病性质和发展变化的重要指标，UC发生后引起机体炎症反应、肠道组织严重破坏等改变血液中红细胞形态、纤维蛋白原及白蛋白比例后引起ESR增高 [27] [28] 。申婷婷等 [29] 研究收集潍坊医学院附属医院2017年3月~2020年3月所检出UC病64例，女性26例(40.6%)，男性38例(59.4%)。对照组40例，女性23例(57.5%)，男性17例(42.5%)。病例组与对照组的年龄、D-D、INR、PT%、PT-sec、PT-R、FIB、RBC、RDW-CV、MCHC、HGB、CRP、ESR存在显著差异，不同疾病严重程度D-D、FIB、RBC、HCT、HGB、CRP、ESR存在显著差异，且与D-D、FIB、CRP、ESR呈正相关，与RBC、HCT、HGB呈负相关。红细胞参数、ESR、CRP及凝血功能指标的变化对UC诊断具有一定的价值。

5. C-反应蛋白(C-Reactive Protein, CRP)与降钙素原(Procalcitonin, PCT)

C-反应蛋白(CRP)主要由肝脏合成，其水平可有效反映机体炎症程度，具有较高敏感性，常作为临床排查感染性疾病、恶性肿瘤等常用指标 [30] 。CPR水平升高是UC活动期的重要标志，也是临床判断UC病情程度及评估临床治疗效果的关键指标之一，其水平异常升高提示体内可能存在炎症或感染性疾病需进一步检查。降钙素原(PCT)在健康个体中的水平极低，其水平可反映全身炎症反应的活跃程度，当出现严重感染或脓毒症、多脏器功能衰竭时水平急剧升高，局部有限的感染和慢性炎症不会导致其升高 [31] 。肖迅等 [32] 研究证实，降钙素原对炎症性肠病活动评估有一定临床意义。Thia等 [33] 研究显示，降钙素原诊断细菌性肠炎价值良好，但无法准确评估炎症性肠病活动度。目前，降钙素原是否可以反映UC疾病活动度和程度尚存在一定争议。常钰玲等 [34] 研究选取2020年1月至2023年1月石河子大学第一附属医院收治的60例UC患者为观察组，根据UC程度将观察组患者分为重度UC组、中度UC组及轻度UC组，另选取同期30名健康体检者为对照组进行回顾性分析。观察组患者血清CRP、PCT及IL-6水平高于对照组(P < 0.05)。中重度UC组患者血清CRP、PCT及IL-6水平高于轻度UC组，重度UC组高于中度UC组(P < 0.05)。相关性分析显示，血清CRP、PCT及IL-6水平与UC严重程度呈正相关(P < 0.05)，可将其作为临床评估UC患者病情的重要指标。

6. 小结

溃疡性结肠炎在我国曾属于少见病，然而近年来发病率逐渐升高，已成为不可忽视的消化系统疾病之一 [35] 。UC起病缓慢且病程较长，临床治愈难度大且具有一定的复发率和癌变率，UC相关结直肠癌(ulcerative colitis associated olorectal cancer, UC-CRC)是UC患者最严重的并发症之一，虽然只占所有结直肠癌的1%~2%，但其占据UC全因死亡率的10%~15%，因此尽早诊断并治疗对减少复发次数、降低结肠癌发生风险均具有重要意义 [36] [37] 。目前关于UC的发病机制尚无明确定论，多认为肠道免疫系统失衡导致炎症反应是引发UC的关键，因此药物治疗多以抑制炎症反应为主，故血清炎症指标与UC的关系也成为近年的研究重点 [38] 。

长期的慢性炎症反应是溃疡性结肠炎的关键病因，另外还发现炎症因子所介导的肠上皮细胞(IECs)凋亡在UC发展中同样也起到促进的作用，进而通过抗炎以及抗凋亡对UC起到了一定的缓解作用 [39] 。既往研究显示血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞、中性粒细胞细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)和淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)等可用于评价UC的临床严重程度 [40] 。炎症标志物TNF-α (肿瘤坏死因子-α)和IL-6 (白细胞介素-6)在评估UC患者的疾病活动性方面是有用的，因为它们已被证明有促进结肠黏膜损伤的发展并导致慢性炎症过程 [41] 。在急性UC炎症部位观察到肠上皮细胞凋亡增加，可破坏肠黏膜完整性和屏障功能，最终导致炎症 [42] 。目前研究证实，纤维蛋白原(FIB)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)和清蛋白(ALB)在抗炎及抗氧化应激等方面具有重要作用，是与UC相关的生物标志物 [43] 。

Hu等 [9] 于2014年首次提出系统性免疫炎症指数(Systemic immune-inflammatory index, SII)的概念，其可作为肝细胞癌患者术后复发和生存的独立预测指标。SII是一个综合的新型炎症指标，计算公式为中性粒细胞计数 × 血小板计数/淋巴细胞计数，较高的SII水平表明血小板和中性粒细胞计数相对增加或淋巴细胞相对减少，提示有较强的炎症反应。既往研究显示，SII与多种炎症性疾病严重程度相关，最近，郑淑贤等 [16] 的研究发现，SII在溃疡性结肠炎预测方面显示出比NLR、PLR及LMR更好的预测能力。

目前，电子结肠镜检查及镜下病理活检是诊断UC的金标准，镜下监测UC活动度，对UC患者精准诊疗，降低该疾病进展风险，改善预后等具有重要临床意义 [44] 。但内镜检查属于有创检查，其侵入性较强，易二次损伤肠道黏膜；较血清学检查价格昂贵，患者检查耐受性较差，导致患者检查体验较为痛苦；且短期内不可重复检查，易造成病人随访困难，以致于延误诊疗，导致UC恶性进展 [45] 。迄今为止，关于血清炎性指标对UC活动度预测价值的研究较少，其属于非侵入性检查，结果简便易得，短期内可重复检查，有助于UC患者动态随访及诊疗，可方便、快捷地监测UC疾病的活动度，有望成为监测UC活动度的最优指标。

NOTES

^*通讯作者。