青年胃癌患者的临床特点及研究进展

Clinical Characteristics and Research Progress of Young Patients with Gastric Cancer

摘要: 胃癌(Gastric Cancer, GC)是指异质性较高的癌变发生于患者胃黏膜上皮组织，是来源于上消化道肿瘤的一种。GC发病率呈增加趋势，发病年龄呈低龄化趋势。中老年患者多见，特别是45~70岁，因此青年GC患者往往被忽视。为进一步认识青年GC的特点，本文重点就青年GC的流行病学与病因学，临床病理与基因特征，研究现状，治疗与预后等方面进行了阐述，希望能够为青年GC患者的预防及治疗带来一定的帮助。

Abstract: Gastric Cancer (GC) is a type of upper digestive tract tumor that is characterized by high heterogeneity and occurs in the gastric mucosal epithelial tissue of patients. The incidence of GC was increasing and the age of onset was younger. Middle-aged and elderly patients are more common, especially 45~70 years old, so young GC patients are often overlooked. In order to further understand the special points of GC in young people, this paper focuses on the epidemiology and etiology, clinicopathology and genetic characteristics, research status, treatment and prognosis of GC in young people, hoping to bring some help for the prevention and treatment of GC in young people.

1. 引言

尽管在过去50年中，全世界范围内GC的发病率和死亡率都呈下降趋向，但仍在全世界常见肿瘤发病率排第5位(5.6%)和死亡率(7.7%)排第四位 [1] 。GC发病率呈增加趋势，发病年龄呈低龄化趋势。青年GC与中老年患者的预后明显不同。不同的标准对青年胃癌的定义不同；有的将其定义为45岁之前做出的诊断，有的将其定义为40岁之前做出的诊断。此外，其他研究也提出了不同的标准，如35岁以下或50岁以下，对年轻或年长的人来说。按照WHO最新定义，将45岁以下定义为青年GC患者 [2] 。年轻患者的GC往往在晚期被诊断出，并伴有症状。最近的数据显示，青年胃癌(YAGC)占所有癌症的2%~8% [3] [4] ，胃癌在年轻人中的患病率相对较低，针对这一特定年龄组的综合研究很少。因此，早期诊断和治疗GC的挑战也扩展到青年患者。此外，在GC的临床治疗领域仍存在一定的挑战。就对青年GC的流行病学与病因学，临床病理与基因特征，研究现状，治疗与预后等方面进行了阐述，希望能够对青年GC的诊断及治疗提供理论依据。

2. 青年GC的流行病学及病因学

2.1. GC的流行病学

按照2020年全球癌症统计数据，GC的全球发病率及死亡率在过去50年中呈下降趋势的，但全世界仍有108.9万癌症新发病例和76.9万人在2020年死亡。GC同时成为全世界第五大常见恶性肿瘤和第四大癌症死亡病因 [1] 。全球胃癌的年龄标准化发病率和死亡率分别为11.1/100,000和7.7/100,000 [5] 。在中国，主要恶性肿瘤也包括胃癌，2020年中国新增479,000例GC病例和374,000例GC相关死亡病例，发病率及死亡率在所有癌症类型中排名前三。分别占全世界新发胃癌病例44.0%和胃癌相关死亡病例的48.6% [6] 。青年GC的发病率在其他国家是降低的，但在部分地区的青年人群中，GC的发病率保持不变甚至有所上升，且发病率、死亡率在世界上仍居前列。

2.2. GC的病因学

胃癌的发病机制复杂，多种不同因素可能共同影响胃癌的发生和发展，有些风险因素是不可修改的 [7] ，如年龄、性别、种族/民族和遗传，有些可控风险因素包括幽门螺杆菌(HP)感染、EB病毒、肥胖、自然环境、不健康的饮食习惯和生活方式、烟草和酒精消费以及化学品、辐射或病毒暴露，另外其他的危险因素也可能参与胃癌的发病，如胃食管反流病、胃溃疡或既往胃部手术。

2.2.1. 遗传因素

GC患者遗传因素可分为基因调控异常及基因多态性。分子生物学的迅速发展和应用极大地促进了遗传学水平的研究。基因异常调控涉及核仁RNA宿主基因7 (SNHG7)、血同型半胱氨酸、白细胞介素、叶酸代谢相关酶编码基因、microRNA编码基因作为遗传因子，以及乙醛脱氢酶2 (ALDH2)基因多态性，进一步从分子水平阐明了遗传因素对胃癌的影响 [7] 。GC病人具有明显的家族聚集性的特征。GC患者中发现家族聚集性的约在10%。这预示着家族胃癌病史可能是一个独立的危险因素 [8] 。遗传多态性的主要原因是人类基因组DNA序列的变异，单核苷酸多态性被认为是最显著的遗传变异类型。青年GC患者较少接触致癌物质，因此，青年GC的发病受环境影响远远小于遗传因素的影响。

2.2.2. 感染因素

长期的接触幽门螺杆菌(HP)是GC的主要诊断病因。早在1994年，世界卫生组织就认定幽门螺杆菌(HP)为胃癌相关的I类致癌物 [9] 。幽门螺杆菌有能够在在胃中定居和生存的能力，胃对许多菌群都有杀菌作用。HP利用它们的运动性、趋化性、产生尿素酶和其他机制来适应管腔的酸性条件，并在上皮细胞表面附近的狭窄保护生态位定居。有研究表明HP感染与肠型和弥漫型GC有密切联系 [10] 。

EB病毒可能参与GC的发生与进展过程，同时与许多人类恶性肿瘤的发生密切相关。1990年Burke初次报道了1例与EB病毒相关的GC。有研究表明，近贲门端胃癌的发生与EB病毒有关 [11] 。EB阳性胃癌(GC)在年轻患者中的患病率较高，这可以归因于PIK3-AKT-mTOR通路突变频率显著升高(80%)，以及PD-L1和PDL2的大量基因扩增。因此，免疫治疗可以提高治疗EBV阳性GC的疗效 [12] 。

2.2.3. 癌前病变

这两个方面包括癌前疾病和癌前病变。胃癌的癌前病变可分为肠上皮增生和肠上皮异型增生，其中肠上皮异型增生是胃癌的主要癌前病变。中、重度异型增生是最常观察到的类型。上皮内瘤变也被称为异型增生，世界卫生组织推荐将其分为两个级别：低级别和高级别上皮内瘤变。GC是一个慢性癌变进程，其中慢性胃炎–胃黏膜萎缩–肠腺化生–非典型增生–GC的形式得到了一些学者的认同。

2.2.4. 行为因素

饮食和生活方式是胃癌产生的一个重要原因。不健康的饮食习惯和生活方式因素导致GC占所有病例的33%~50% [13] 。水果和蔬菜摄入量较低、盐或腌制/加工食品摄入量较高以及吸烟和饮酒是导致青年GC的危险因素 [14] [15] 。例如，盐的摄取量每天增加5克，GC风险就会提高12% [16] 。过量的盐摄入可能会破坏胃黏膜并增加DNA合成和细胞增殖，从而促进GC的发展，过多的盐摄入也会与HP一样增加胃癌发病率 [17] 。吸烟是独立于HP感染之外的一个风险，导致胃肠化生的发生。与吸烟者相比，不吸烟者的青年GC机率明显降低。吸烟可能诱发胃肠道慢性炎症，改变粘膜细胞增殖，使免疫功能紊乱，增加细菌或病毒感染的风险，从而导致GC的发生。饮酒也与GC风险呈正相关。同时，增加新鲜蔬果的摄入，可能抑制GC的发展，减少其发生的危险 [16] 。水果中的植物化学物质可能具有抗氧化作用，防止或减少DNA氧化，并调节细胞增殖和凋亡 [18] 。保持合理和有规律的生活方式对身体的正常功能至关重要，在各个区域传播专门的GC知识对预防青少年GC有很大帮助。

2.2.5. 环境因素

GC的出现与环境因素密切相关。环境因素可分为自然环境因素与社会环境因素。在全世界每个地方胃癌的发病率都不同，可能与自身所处方位有一定的关联。同时，已知有机物质或重金属污染的存在与GC的发展密切相关。研究表明，水中的硝酸盐或亚硝酸盐与重金属镉、铅、砷和铬有密切的关系 [7] 。不同社会经济地位的个体在GC生存时间上也存在差异。烟草使用现象越频繁，规律运动较少、HP感染率比较高的患者往往存在于受教育程度较低、就业水平较低、家庭总收入较低的家庭环境中 [19] 。在青年GC的发生和发展过程中，环境因素也是不可或缺的因素之一。

2.2.6. ABO血型与GC

早在1953年，AIRD等和国外研究一些研究报道胃癌患者A型血比例远远高于一般人群，同时，A型血个体的胃癌发病风险高 [20] 。但也有研究认为，与A型和B型血的个体相比，O型血的幽门螺杆菌感染的可能性较大。

3. 青年GC临床病理与基因特征

3.1. 临床病理特征

青年GC患者临床病理特征特别。与中老年GC在癌前病变、原发部位等诸多方面也存在明显差异。GC通常表现的年龄和性别发生了变化。中老年GC患者多见于男性，而年轻GC患者多见于女性。有研究显示，青年GC的癌前病变更多表现为溃疡性病变(23.15%)，而中老年GC则更多为慢性胃炎(31.48%) [21] 。当涉及到高分化腺癌、低分化腺癌、粘液腺癌和印戒细胞癌时，中老年GC患者在组织学上与青年患者不同。在研究中，年轻患者的低分化腺癌、粘液腺癌和印戒细胞癌的发病率更高。提示青年GC分化弱，转移早，浸润能力强，恶性程度高。青年GC的主要临床表现除柏油样大便、贫血、恶心、呕吐、打嗝、消瘦、腹胀、腹部包块等常见症状外，还包括腹部其他症状。这些症状缺乏明显的特征，经常被忽视，导致不正确或不完整的诊断。

3.2. 基因特征

基于下一代测序技术的肿瘤基因测序结果，一些专家将GC患者分为四种亚型，包含爱泼斯坦–巴尔病毒(EBV-)阳性、微卫星不稳定(MSI)、染色体不稳定(CIN)和基因组稳定(GS)患者 [22] 。四种GC亚型的分布在地理和性别上有所不同，并且与年龄有关。钙黏蛋白E (E-cadherin, CDH1)基因属于一种抑制癌症的基因。种系突变可能会使CDH1失活，其突变可能导致肿瘤的进展和转移。关于CDH1突变与青年胃癌的研究很少。Cho等人比较了109名青年GC患者和115名中老年GC患者的基因组图谱 [23] ，而Setia等人分析了81名青年GC患者和975名各年龄范围的门静脉GC患者的突变模式 [24] 。他们都证实了在青年胃癌患者中观察到较高的体细胞CDH1突变率。FGFR2被认为一种原发性肿瘤基因，FGFR2 CNV获得可能导致肿瘤增殖。有数项研究表明，FGFR2在胃癌组织中有明显的表达 [25] 。体细胞CDH1突变和FGFR2拷贝数增加可能在胃癌发展中起重要作用，而它们在年轻患者中的较高频率可能导致预后恶化。首次报道FGFR2与早发性胃癌有关。体细胞CDH1突变和FGFR2拷贝数增加都可能促进癌症进展并导致更具侵袭性的肿瘤疾病 [26] 。FAT4是钙粘蛋白超家族成员之一。参与平面细胞极性、Hippo信号通路、典型Wnt信号级联和YAP1的表达 [27] 。也与胃癌病人的不良预后有关。而体外和体内实验发现FAT4通过Wnt/β-连环蛋白信号通路介导增加肿瘤生长和转移 [28] 。

4. 青年GC研究现状

在发病趋势方面，早期GC的总体比例为19.7%。虽然4年早期胃癌的发病总体比例变化不大，但还是有所上升的。与日韩相比，我国早期GC总体比例仍然偏低。有研究发现，早期GC病人比例高于20%的地区包括浙江(27.9%)、北京(25.2%)、江苏(24.5%)、天津(23.9%)、上海(23.7%)、江西(23.4%)、吉林(23.3%)、山西(21.6%)、宁夏(20.1%)，不足10%的地区包括青海(5.5%)、海南(6.3%)。从地域分布方面来看，早期GC的比例可能与地区经济水平相关。有研究发现，青年GC患者除了局部晚期转移外，更有可能发生远处转移或淋巴道转移。改善青年胃癌患者的预后是提高胃癌早期检出率的关键 [29] 。

5. 青年GC治疗

全世界GC治疗方案没有按年龄分层，也没有关于青年GC治疗指南。

5.1. 内镜治疗

内镜治疗，如内镜黏膜切除(EMR)和内镜黏膜剥离(ESD)，甚至可以取代早期青年GC患者的手术治疗 [30] 。与ESD相比，EMR的优势在于手术时间更短，穿孔率几乎不到ESD的三分之一。然而，多项荟萃分析证实了ESD在整体切除率、完全切除率和治愈切除率方面优于EMR [31] 。同时与胃切除术相比，越来越多的证据表明，内镜黏膜下剥离术也可获得同等的疗效，且发病率显著降低。日本指南建议50岁以上人群每两年或三年进行一次内镜筛查。这种方法可以预防高达63%的胃癌相关死亡率，从而使每1000人中获得27.2年的质量调整寿命 [32] 。对早期青年GC患者进行内镜下治疗效果较好。

5.2. 手术治疗

手术是GC患者治疗的方式之一，能够彻底切除胃癌病变部分 [33] ，亦是治疗青年GC的首选方法。手术策略要根据肿瘤的侵犯的深浅而定。准确的术前分期和切除评估是胃癌手术成功的关键因素。手术选择主要包括了远端食管胃切除术、胃大部切除术及全胃切除术 [34] 。目前GC手术策略以加速康复为理念，包括微创手术、术中荧光导航的精准操作和对围手术期的精准管理。与传统开腹手术相比，微创手术(包括腹腔镜和达芬奇机器人辅助手术)可以减少手术创伤并改善术后恢复。腹腔镜胃切除术和机器人胃切除术两者相比较的术后结果并没有显著差异，但机器人胃切除术可能需要更长的手术时间和更高的经济成本，并且在围手术期手术结果方面并不优于腹腔镜手术 [35] 。有研究表明青年GC患者中仅41.6%~49.1%具有根治性手术治疗机会，这一占比显著低于中老年GC患者 [36] 。但同时青年多数无基础疾病，且耐受能力强，所以青年GC患者仍以选择手术治疗为主，必要时行扩大根治术，使肿瘤尽可能切除彻底。由于大多数青壮年GC患者在初次诊断时已经是晚期了。单纯手术可能不足以治疗这种恶性肿瘤，因此还应采用手术以外的治疗方法来提高可手术青年GC患者的生存率。

5.3. 全身化疗

化疗包括围术期化学治疗，新辅助化学治疗，辅助化学治疗及姑息性治疗。相对于仅仅接受手术治疗的胃癌患者而言，接受围手术期化疗的胃癌患者的总生存期明显改善，而且围手术期化疗也增加了总生存期。具体来说，化疗策略有几种组合选择 [37] ，包括新辅助三联化疗，如多西他赛、奥沙利铂和替吉奥(DOS)或表柔比星、顺铂和5-氟尿嘧啶(ECF)，以及双化疗，如卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)、替加氟和顺铂(SP)或5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。越来越多的新型化疗药物，如紫杉醇、伊立替康等逐渐应用于胃癌的治疗，并取得了明显疗效。对青年GC的研究发现，标准化疗对年轻患者也有效。年轻患者一般病情较好，不良反应少，耐受性强，这些都有助于强化治疗。关于青壮年GC进展后一线治疗的随访数据很少。青年弥漫性GC在一线治疗后容易发生腹膜转移，且难以早期发现，可能会恶化预后 [38] 。

5.4. 靶向药物治疗

靶向治疗及免疫治疗等精准治疗方案已广泛应用于多个肿瘤病变，目前关于青年GC患者的相关治疗并没有规范化。托加审判显示曲妥珠单抗联合化疗可提高HER2阳性GC患者的生存率，抗HER2靶向策略被提议作为HER2阳性GC患者的标准选择。例如，曲妥珠单抗联合XELOX、曲妥珠单抗联合卡培他滨或贝伐珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨对HE2阳性晚期胃癌患者取得了令人鼓舞的疗效和安全性，可视为这些患者的一线治疗，但需要进一步评估 [39] 。有研究发现，曲妥珠单抗联合DOS的有效性低于曲妥珠单抗联合XELOX。

5.5. 免疫治疗

近年来发展迅速的免疫治疗是一种新型治疗方式，它是通过激活病人的自身免疫系统来实现的。从而提升自己攻击肿瘤细胞的能力。也是GC重要的治疗手段之一。尽管手术、化疗、分子靶向治疗、放疗或综合治疗都能提高GC患者的生存率，然而，这些治疗方法对晚期胃癌病人是有限的。因此迫切需要针对这些晚期胃癌患者的潜在治疗策略。GC主要有三种免疫治疗方案，包括免疫检查点抑制剂(ICIS)、细胞免疫疗法和肿瘤疫苗。免疫抑制剂主要用于通过用抗体阻断免疫检查点或相应的配体/受体来重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应 [40] 。免疫检查点能调节T细胞的存活、增殖、分化或对同源抗原的反应通过主要组织相容性复合体-T细胞受体，防止过度免疫反应，并维持人体内的免疫稳态。细胞免疫疗法使用免疫细胞毒性细胞来识别和攻击肿瘤细胞，并诱导有效的抗肿瘤反应。这些免疫细胞可以是扩增的T细胞和自然杀伤细胞在试管内或基因工程T细胞受体T细胞(TCR-Ts)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-Ts) [41] 。而癌症疫苗旨在通过诱导体液和/或细胞免疫反应来增强机体免疫功能。癌症疫苗主要包括自体肿瘤细胞疫苗、树突细胞疫苗、肽疫苗和基因工程疫苗 [41] 。而癌症疫苗旨在通过诱导体液和/或细胞免疫反应来增强机体免疫功能。癌症疫苗主要包括自体肿瘤细胞疫苗、树突细胞疫苗、肽疫苗和基因工程疫苗 [41] 。有文献报道青年GC患者可能对于免疫抑制剂具有更佳的治疗反应，但仍然需要更多研究证明。

5.6. 放射治疗

随着相关技术在放射治疗方面的进步，放疗在GC治疗中的应用日益普遍。放疗主要应用于局部进展期可切除胃癌患者的术前新辅助放疗、术后辅助放疗，局部的进展期潜在可切除肿瘤、不可切除肿瘤的放化疗，放疗也可作为晚期可手术胃癌患者围手术期的重要辅助治疗手段 [42] 。作为一种局部治疗放射治疗。具有无创、效率高的特点，对晚期胃癌患者可减轻临床症状。局部晚期不能手术切除的患者。经放射治疗后有手术的机会，对术后复发的患者无二次手术机会时继续予以放射治疗，依然可以延长生存时间，发挥提升生活品质的作用。值得注意的是，某些指南将围手术期化疗或术后化疗加放疗列为首选策略。

6. 青年GC预后

年轻的GC患者相比其他GC患者，预后要差一些。这是由多个方面决定的，青年GC患者通常具有更好的体力状态，出现这些临床症状的时间一般较晚，临床症状不典型，无法第一时间引起重视，而且恶性高、分化差、浸润能力强，综合导致青年GC预后差。对于早期青年GC患者，癌区位于局部，没有局部或远处转移时，及早的治疗能使这些患者预后更好。晚期青年GC患者的癌症部位不局限，通常伴有转移，即使在手术切除后，胃癌也往往伴随着复发，其预后通常较差。劳伦分类是全球公认的GC分类系统 [43] 。有研究表明，青年GC病人在出现临床症状后就可能出现转移，待确诊时治疗往往不及时，预后不佳 [44] 。根据劳伦分类，胃癌分为肠道型和弥漫型，与肠道型胃癌相较，弥漫型胃癌的预后通常较差 [45] 。多种因素影响青年GC预后，包括患者相关因素(性别种族)、肿瘤相关因素(肿瘤位置、组织学类型、肿瘤大小、浸润深度和转移、肿瘤淋巴结转移分期)和治疗(临床医生鉴别诊断时的忽视，原发肿瘤直径大、分化程度低、未接受必要的化疗)等相关因素。因此，青年GC患者改善其预后应该提高早期诊断率和早早治疗干预。

7. 结语与展望

总的来说，青年GC患者越来越多。与中老年GC患者相比，青年因为有更好的体力情况，更少的基础疾病，加上临床症状不明显，往往预后效果不佳。早期使用胃镜等工具对于青年GC患者的确诊至关重要。目前对于青年GC患者的治疗尚缺乏大规模循证医学证据作为指导。因此对于青年GC患者来说，提高对疾病的认识及早诊断早治疗能大大改善预后情况。期望未来有更多的临床研究及文献，使青年GC患者的治疗有一个规范化的标准。

NOTES

^*通讯作者。