髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的研究进展

Research Progress of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Diseases

摘要: 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)属于免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，各年龄段均可发病，可引起视神经、大脑、小脑、脑干、脊髓等部位脱髓鞘病变。随着检验技术的进步，MOGAD相应的诊断和管理的挑战也在不断扩大。本文将回顾总结MOGAD的流行病学，病理机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗预后等相关研究，旨在提高对该病的认识，从而早期识别、尽早治疗、减少复发。

Abstract: Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD) is an immune-mediated inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, which can occur in all ages. It can cause demyelinating lesions in the optic nerve, brain, cerebellum, brain stem, spinal cord and other parts of the body. With the advancement of laboratory technology, the challenges in the diagnosis and management of MOGAD continue to expand. This article will review the epidemiology, pathological mechanism, clinical manifestations, auxiliary examination, diagnosis and differential diagnosis, treatment and prognosis of MOGAD, in order to improve the understanding of the disease, so as to early identification, early treatment and reduce recurrence.

1. 概述

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关性疾病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease, MOGAD)是一种主要由髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)抗体IgG1介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。常见的临床表型主要包括急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)、视神经炎(optic neuritis, ON)、急性横贯性脊髓炎(acute transverse myelitis, ATM)，其他为神经脊髓炎光谱疾病(NMOSD)、脑炎和脑膜炎，可与中枢和周围神经系统中的其他自身免疫性疾病重叠。可为单相或多相病程，预后较好，少数患者可遗留永久性残疾及功能障碍。随着临床对疾病的认识及检测手段的提高，对MOGAD的相应研究进入快速进展期，本文将回顾总结MOGAD的流行病学，病因及病理机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗预后等相关进展，旨在提高对该病的认识，从而早期识别、尽早治疗、减少复发。

2. 流行病学

最新研究统计，MOGAD的患病率约为1.3~2.5/100,000，年发病率约为3.4~4.8/10,000 [1] 。任何年龄均可发病，MOGAD的中位发病年龄为20~30岁，MOGAD患者在所有成年脱髓鞘疾病中占1.2%~6.5%，而在所有儿童(<18岁)急性脱髓鞘性疾病表现中占30%~40% [1] [2] 。男女发病比例各报道具体不一但大致相等，18岁以上女性略占优势，目前尚未发现明显的性别差异 [2] 。报道称发病率存在地域差异，但尚未发现特别高危的族群。由于2007年才发现MOG-IgG，且10年后才开始广泛检测，所以MOGAD的流行病学数据有限，早期的流行病学报道可能低估了MOGAD的真实发病率，随着疾病的认识和检测技术的提高，预计这些数字还会上升。

3. 病因

MOGAD的病因尚不十分明确。研究发现感染、基因、疫苗接种、肠道菌群可能与MOGAD相关，肿瘤因素相关性较小。感染后MOGAD病例包括流感病毒、EBV、HSV、肺炎支原体等，前驱感染可通过旁观者激活、分子模拟和表位扩散来刺激潜在的自身免疫过程，尽管这可能为潜在诱因，但感染与脱髓鞘之间的关联仍不清楚且分子模拟的主要假设在很大程度上仍未在人类中得到验证，未来还需进行进一步的研究 [3] [4] [5] [6] 。与MOGAD自身免疫性病因相关的遗传危险因素尚未得到广泛探索，目前我国研究报道HLA-DQB1*05:02-DRB1*16:02等位基因或单倍型在疾病易感性和临床严重程度方面与儿童发病的MOGAD相关 [7] ，在荷兰和英国队列的HLA基因分型研究中没有显著发现 [8] [9] 。有相关报道流感疫苗、COVID-19疫苗接种后出现MOGAD发病的病例，提示既往存在的自身免疫性疾病可能会增加疫苗接种后发生其他免疫介导疾病的风险 [5] [10] 。我国一个广州研究团队通过对脱髓鞘视神经炎患者与健康人群的肠道菌群进行研究，发现了肠道菌群失衡可能通过调节多种炎症细胞因子和抗炎代谢物参与自身免疫性疾病的发展 [11] 。另外，目前在MOGAD患者发现了畸胎瘤、肺癌、导管乳腺癌、结肠腺癌、神经血液等系统肿瘤，但其中大多数被归类为非副肿瘤性神经综合征，而只有少数被诊断为可疑的副肿瘤性神经综合征，通常与卵巢畸胎瘤有关，这些发现支持了MOGAD不是一种副肿瘤性疾病的观点 [12] 。由于免疫抑制和免疫调节疗法在这些疾病中的疗效不同，因此更深入地了解疾病的病因和致病介质对于确定靶向治疗方法以改善治疗决策和患者预后至关重要。

4. 发病机制

MOGA目前被大多数认可的是由外而内的发病机制，感染、分子模拟和MOG肽呈递可促进自身反应性T细胞活化，激活的外周CD4+ T细胞穿过血脑屏障，并在血管周围或蛛网膜下腔中被携带MOG的抗原呈递细胞重新激活，这种再激活之后是内皮和小胶质细胞活化，允许更多的T细胞和自身抗体进入血管周围空间。除CD4+ T细胞外，粒细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、活化的补体也存在于导致脱髓鞘的病变中，这可能有助于急性复发期间的脱髓鞘。MOG抗体可能通过MOG抗体调理作用、补体激活和抗体依赖的细胞毒作用、抗MOG抗体诱导的胞内信号转导级联反应产生致病作用，但单独MOG抗体不能诱导炎症反应及细胞损伤，是需要T细胞介导才能起致病作用。通过Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)刺激或T滤泡辅助细胞刺激外周MOG特异性B细胞，有助于B细胞在外周血中分化为产生MOG抗体的浆细胞。MOGAD中的神经炎症生物标志物(如MBP、sNFL、GFAP、Tau)支持大多数轴突损伤发生在初始发作中，而复发与髓鞘损伤增加有关 [12] 。

5. 临床表现

MOGAD常为急性或亚急性发作，发作通常持续数日，然后趋于平稳，并可能在数周或数月内恢复，少数报道有慢性进展 [13] 。临床表现具有年龄依赖性，儿童多表现为ADEM或视神经炎样表型，而成人多表现为视神经炎或脊髓炎样表型 [14] ，这反映了从婴儿至成人脑白质及血脑屏障逐渐发育成熟的现象及MOG-IgG在不同发育阶段具有年龄依赖的解剖易感性。临床表现多样，主要取决于神经受累部位出现相应的临床表现。其中，MOG相关性脑炎可表现为发热、恶心呕吐、头痛、意识障碍、惊厥发作，少数有记忆下降或行为异常，其中核心疾病表型包括皮质脑炎、边缘性脑炎和急性播散性脑脊髓炎(ADEM) [15] ，少数报道表现为单侧皮质液体衰减反转恢复高信号病灶的MOG抗体相关脑炎伴癫痫发作(FLAMES) [16] 、具有暴发性且致命的急性出血性脑白质炎(acute haerhagic leucocephalitis, AHLE [17] 、区域后综合征(area postrema syndrome, APS) [18] 。视神经炎可表现为不同程度的视力丧失，伴或不伴眼球疼痛、色觉障碍、视野缺失；脊髓炎可出现四肢无力、感觉缺失、二便功能障碍和性功能障碍表现。临床可出现单一部位受累表现或多部位受累的任意组合。其他少数病人可伴有脑干脑炎或小脑炎出现恶心呕吐、共济失调、复视 [19] ，颅神经受累可出现面瘫、眩晕等，外周神经炎性病变出现神经根性疼痛 [20] 。综上，随着辅助检测水平的提高，不断有新的临床表现被发现，大多数为个案报道或尚未描述，未来还需进行进一步发现总结来完善MOGAD的疾病谱，来提高广大医务工作者对不同临床表型的认识，有助于疾病的早期诊断和治疗。

6. 辅助检查特点

目前MOGAD的辅助检查主要为血清及脑脊液抗体检测、磁共振、视诱发电位(visual evoked potential, VEP)。

1) MOG-IgG抗体：血清抗体检测是金标准，CSF抗体检测有补充提示作用。检测时应首选全长人MOG表达的活细胞检测法(LCBA) [21] ，基于固定细胞的检测法(FCBA)是一种合理的替代方法，但灵敏度和特异性低于基于细胞检测 [14] ；另外，因MOG构象、亚型、使用的细胞系、翻译后修饰、标签添加、血清稀释度、使用的二抗和检测结果等因素都会影响CBA结果，所以检测方法的标准化对于全球临床诊疗至关重要 [22] 。发病时抗体滴度的高低影响临床诊断的准确率，但对疾病的恢复或复发没有很强的预测价值；我国共识提出抗体检测的周期为起病后6个月和1年，但在正常人、病程较长或经过免疫治疗的患者中可出现抗体弱阳性，所以MOG-IgG较低的临界值以及复查周期和复查持续时间对疾病的诊断和评估方面还需进一步研究 [14] [23] [24] 。

2) MRI：MOGAD缺乏病理特异性的影像表现，现就目前文献报道的MRI特征，按累及部位进行阐述。a) 脑部影像学病变根据其分布可分为以下三种模式：中线结构和深部灰质病变、幕上白质病变、灰质病变 [25] ；病灶常呈现多发、边缘不清的影像改变，增强扫描不强化或者呈松散的结节状、斑片状、条状或开环状强化病灶 [26] ，软脑膜强化多于AQP4 + NMOSD和MS [27] ；“脑桥胡椒粉”、“FLAIRES”、类似肿瘤样脱髓鞘和脑白质营养不良样表现是与MOGAD相关的新型放射学表现 [26] [28] 。b) 视神经多累及前段、双侧，病灶为长节段、边缘模糊，视神经周围脂肪组织强化较有特征性 [29] ，另外，较NMOSD的扩散加权成像(DWI)的表观扩散系数(ADC)低 [30] 。3) 脊髓纵向广泛性横贯性脊髓炎相对较多见，颈、胸髓、圆锥均可受累，可见多发(可长可短)、非连续性病灶，常见发病部位及累及范围目前尚无统一定论。相对特异的影像表现有圆锥受累和T2WI序列上矢状面病灶呈线状、横断面病灶局限于灰质(H征)、室管膜管的假性扩张 [31] [32] 。

3) 视觉诱发电位：视神经炎患者最常见的异常VEP为P100波潜伏期延长，而P100波波幅下降的发生率略低，P100波缺失相对少见，非视神经炎患者因存在视觉通路的亚临床病灶也可出现VEP异 [33] 。综上，对于怀疑或确诊MODAG的患者，完善VEP对疾病和病情的诊断有积极的提示作用。

4) 其他：a) 脑部：患者脑脊液检查白细胞和蛋白水平可升高可正常，少数寡克隆条带可阳性；脑炎患者最常见的异常脑电图为慢波增多，多为局灶性，其他可见癫痫样放电 [34] ；b) 眼部：眼底镜在急性期视神经炎可见视盘肿胀、水肿及视乳头炎、视盘线状出血，眼底镜及光相干断层扫描(OCT)在恢复期时出现不同程度视神经萎缩变薄现象但多数患者无明显症状 [35] [36] 。c) 血液：近期研究报道新型指数中性粒细胞是区分发作和缓解的最简单和最有用的标志物，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、神经丝轻链蛋白(NfL)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、tau水平与疾病严重性、活动性或预后有关，但还需进一步广泛临床研究加以验证 [37] [38] [39] 。

7. 诊断

2023年国际MOGAD小组提了完整的诊断标准以及支持标准和警示征，具体如下 [14] ：

1) 诊断标准：① 有一项核心的临床脱髓鞘事件(视神经炎、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、单灶或多灶性脑损伤、脑干或小脑受累、大脑皮质脑)。② MOG-IgG抗体检测阳性。③ 排除包括MS在内的其他诊断。

2) 支持标准：如果CBA法测定的血清MOG-IgG并非明确阳性，则满足以下至少一项临床或MRI标准也可确诊：① 视神经炎：双侧同时受累，长节段视神经受累(>50%的视神经长度)，视神经鞘增强，视盘水肿；② 脊髓炎：长节段脊髓炎，脊髓中央病灶或轴向H征，圆锥病灶；③ 大脑、脑干综合征：幕上及幕下白质多发边界不清的T2高信号病灶，深部灰质受累，脑桥、小脑中脚、髓质有边界不清的T2高信号病灶，皮质病灶伴或不伴病灶和上覆脑膜强化。

3) 警示征：① 无发作时神经系统进行性受损；② 临床表现快速恶化，从发作到病情高峰仅需数分钟到数小时；③ 急性发作后使用大剂量糖皮质激素无改善；④ MRI显示边界清晰的T2高信号病灶，分布符合MS的空间多发性标准，尤其伴有脑脊液寡克隆带，以及逐渐出现新发无症状T2高信号病灶且大多数既往T2高信号病灶不消退；⑤ 病灶对比增强至少持续6个月。

8. 鉴别诊断

鉴于可能出现MOG-IgG低滴度的假阳性结果，必须鉴别MOGAD与其他疾病。识别可能提示其他诊断的不典型特征和警示征是关键。对于成人，最重要的是鉴别AQP4阳性的NMOSD与MS；对于儿童，可与急性弛缓性脊髓炎(acute flaccid myelitis, AFM)、感染相关或自身免疫性脑炎鉴别；总之，对于单独或同时视神经、脑和脊髓受累表现，根据疾病的流行病学特征，可从遗传性、感染性、自身免疫性、肿瘤性、结构性、代谢性和血管性等相关病因进行相关检查。

9. 预后

MOGAD患者复发率约为50%且随时间推移复发率会下降，18~40岁成人高于儿童及老年人，视神经炎高于横贯性脊髓炎，因早期正规治疗可降低后续复发风险，且MOGAD是非进展性疾病，预后相对良好 [40] [41] [42] 。复发多发生在距首次发作的6个月内，常发生在激素减量或停止2个月时 [14] 。后遗症包括视力下降、截瘫、大小便失禁、继发癫痫、认知障碍、注意力不集中、性格改变、构音障碍、感觉异常等，以上症状几乎完全归因于临床发作 [41] [43] [44] ；反复发作可遗留永久性残疾，但临床复发的次数本身并不能准确解释个体水平上的残疾累积，可能是因为髓鞘损伤的易感性以及髓鞘再生和修复机制的个体差异 [2] 。MOGAD的死亡率低，研究评估为2.1%，随着年龄的增长或其他合并症(如心血管疾病和癌症)的存在而增加，目前报道的死因为严重的脑干脑炎 [45] [46] 。

10. 治疗

MOGAD可表现为单相或复发病程，治疗的重点在于控制急性期发作和预防复发，其余对症治疗。我国专家治疗指南总结如下 [24] [47] ：1) 急性期治疗：首次发作时推荐首选激素或激素联合免疫球蛋白，效果欠佳时可考虑血浆置换。复发时糖皮质激素应用参照首次发作的用法；2) 缓解期：首次发作后口服激素3~6个月；复发后可使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗治疗、甲氨蝶呤、免疫球蛋白长期维持来预防复发，若上述1种药物疗效欠佳可考虑托珠单抗，因免疫抑制剂起效较慢，激素使用时间适当延长来进行过渡；若首次发作恢复差或再次发作可能导致终身严重残疾，可考虑首次发作后即启动预防复发治疗。其他对症处理包括癫痫发作的抗癫痫治疗、运动障碍的康复训练。总之，具体治疗方案还需要从病情严重度及活动性、抗体及磁共振治疗后转归、致残评估、药物不良反应等方面进行多次评估。

11. 讨论与展望

MOGAD的临床表现与年龄相关，根据脱髓鞘相关的影像学及电生理检查结果，对疾病进行早期诊断以进行及时的治疗，激素敏感，对反复发作的患者则应考虑行长期免疫抑制治疗。目前随着临床医师对MOGAD的认识及检测手段的提高，MOGAD相关研究进入快速进展期，但大多为回顾性研究，相关的纳入标准及抗体检测的方式不同，可能导致临床结论不同。目前对MOGAD还有很多问题亟待探索，包括了解患者临床疾病的特征及预后、解决MOG抗体的动态变化及其在疾病过程中的作用、寻找有助于诊断和检测疾病活动的生物标志物、识别哪些患者需要长期免疫治疗以及确定未来治疗的免疫病理学靶点。对上述问题的探索进行大样本、长期、前瞻性的研究，将有利于对MOGAD这一中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的合理诊治。

NOTES

^*通讯作者。