摘要:
目的：探讨进展期胃癌应用新辅助化疗的疗效及其安全性。方法：回顾性分析2013年1月至2019年2月间我收治的56例进展期胃癌患者临床资料，采用新辅助化疗，2个治疗周期后进行化疗疗效分析；并评估临床疗效和不良反应。结果：所有患者均顺利完成新辅助化疗(100%)，平均化疗周期为2.48 ± 0.15个周期，化疗方案有SOX方案、DOS方案和FLOT方案。本组病例中CR 3例(5.35%)，PR 30例(53.57%)，SD 15例(26.79%)，PD 8例(14.29%)，有效率58.93%。49例行根治性切除术，4例行姑息性切除术，3例因疾病进展未进行手术。化疗副反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、皮肤过敏。中位存活时间为23.5个月。结论：新辅助化疗疗效安全、副反应低，能给部分进展期胃癌患者带来生存获益。
Abstract:
Objective: To investigate the efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Methods: From January 2013 to February 2019, 56 patients with advanced gastric cancer who treated with neoadjuvant chemotherapy were retrospectively analyzed. The efficacy of chemotherapy was analyzed after 2 treatment cycles. Clinical efficacy and adverse reactions were evaluated. Results: All patients successfully completed neoadjuvant chemotherapy (100%) with an average chemotherapy cycle of 2.48 ± 0.15 cycles. The chemotherapy regimen included SOX regimen, DOS regimen and FLOT regimen. In this group, there were 3 cases of CR (5.35%), 30 cases of PR (53.57%), 15 cases of SD (26.79%), and 8 cases of PD (14.29%), with an effective rate of 58.93%. Forty-nine patients underwent radical resection, 4 underwent palliative resection, and 3 did not undergo surgery due to disease progression. The Side effects of chemotherapy mainly include myelosuppression, nausea and vomiting, diarrhea, liver damage, skin allergy. Median survival was 23.5 months. Conclusion: Neoadjuvant chemotherapy is safe and has low side effects. It can bring survival benefit to some patients with advanced gastric cancer.
1. 引言
胃癌是常见的恶性肿瘤之一。在我国，虽然胃癌的总体发病率在下降，但仍居中国所有恶性肿瘤的第二位 [1]。根治性切除是胃癌治疗的主要方法。由于筛查和早期诊断的困难，中国约80%的胃癌患者在首次就诊时已处于进展期 [2]，5年生存率仅为20%~30% [3]。在MAGIC [4] 和FNCLCCFFCD [5] 试验的结果发表后，新辅助化疗受到越来越多临床医生的重视，该文旨在探讨进展期胃癌应用新辅助化疗的疗效及其安全性。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
病例纳入标准：1) 胃镜病理证实为胃癌(包括贲门癌和胃食管结合部癌)；2) CT显示肿瘤侵犯胃壁全层(T3或T4)或有区域淋巴结肿大或有临近脏器侵袭转移(肝脏)；3) 所有患者体力状况(ECOG)评分为0~2分，无严重心、肺、肝、肾等脏器功能异常者；4) 既往无其他肿瘤病史，未接受过放疗、化疗者；5) 签署化疗知情同意书，愿意接受术前新辅助化疗。按上述入组标准，2013年1月至2019年2月间我院收治的56例局部进展期胃癌患者纳入本研究，其中男性47例，女性9例。年龄30~81岁，平均年龄60.86 ± 1.50岁。病变部位：胃食管结合部5例，贲门18例，胃体10例，胃窦20例，贲门–胃体–胃窦3例。肿瘤分期采用第8版美国癌症联合委员(AJCC) TNM分期 [6]，本组病例IIIA期13例，IIIB期18例，IIIC期15例，IV期10例。该研究获得我院伦理审批许可。
2.2. 研究方法
2.2.1. 化疗方案
1) SOX方案：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注d1；替吉奥40 mg/m2口服bid d1-14，21天为1疗程。2) DOS方案：多西他赛60 mg/m2，静脉滴注d1，奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注d2，替吉奥40 mg/m2口服bid d1-14，每21 d为一疗程。3) FLOT方案：多西他赛60 mg/m2静脉滴注d1，奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注d1，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注d1，氟尿嘧啶2600 mg/m2 24 h持续静脉滴注d1，14 d为1疗程。2疗程结束后3周复查腹部增强CT，评估化疗效果及身体情况。
2.2.2. 手术方式
2~8周期化疗结束3周后按照日本胃癌协会《胃癌治疗指南》(第3版) [7] 规定行手术治疗。首选根治性切除术，若局部肿瘤无法完整切除，则选择姑息性切除。
2.3. 观察指标及评定标准
2.3.1. 化疗疗效评价
根据原发实体瘤的疗效评价标准(RECIST) 1.1判定疗效，分为完全缓解(Complete Response, CR)、部分缓解(Partial Response, PR)、病情稳定(Stable Disease, SD)、病情进展(Progressive Disease, PD) 4种。指所有病灶消失，任何病理性淋巴结(无论是否为目标病灶)的短轴值小于10 mm；PR指所有目标病灶直径的总和减小大于30%；SD指基线病灶有缩小，但未达到PR标准，有增加也未达到PD标准；SD指基线病灶有缩小，但未达到PR标准，有增加也未达到PD标准 [8]。有效率 = (CR + PR)例数/总例数。
2.3.2. 化疗毒副反应
化疗期间定期复查血常规、肝肾功能。化疗毒性反应按照1997年WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准进行分级。
2.4. 术后随访
随访采用住院复查、门诊随访和电话随访。随访终止日期为2019年11月25日。
2.5. 统计学方法
采用SPSS24.0统计软件分析。数据均以均数 ± 标准差(
± s)表示。采用生存分析法分析中位生存时间。
3. 结果
3.1. 化疗疗效评价
所有患者均完成化疗，平均化疗周期为2.48 ± 0.15个周期。本组病例中CR3例(5.35%)，PR 30例(53.57%)，SD 15例(26.79%)，PD 8例(14.29%)，有效率58.93%。
3.2. 手术
本组病例中，49例行根治性切除术，其中腹腔镜辅助下根治手术17例，胃癌根治术28例，D2+根治手术4例，手术根治切除率达87.50%。4例行姑息性切除术，其中2例因肿瘤进展导致贲门/幽门梗阻，另2例肝转移仅行原发灶切除。3例因疾病进展未进行手术，其中1例骨转移，1例肝脏多发转移，1例大网膜多发种植转移。
3.3. 毒副反应
骨髓抑制主要以血小板和白细胞减少为主，I级白细胞减少3例，II级白细胞减少4例，I级血小板减少5例；消化道反应主要为恶心呕吐和腹泻，I级恶心呕吐6例，II级恶心呕吐5例，II级腹泻1例，III级腹泻1例；肝功能损害I级者9例，II度者2例。I级皮肤过敏1例。以上毒副反应经对症治疗后均能按时完成化疗周期，未出现化疗相关死亡病例(见表1)。
3.4. 3例病理完全缓解(Pathological Complete Response, PCR)
本组有3例患者达到PCR (详见表2)，其中胃窦癌2例，贲门癌1例；2例行SOX方案新辅助化疗，1例行FLOT方案新辅助化疗；3例患者均行根治性切除术，目前均存活。
3.5. 随访结果
所有患者均获得随访，随访时间6~76月，中位随访时间19.5月，27例患者因复发转移死亡，中位存活时间为23.5个月(见图1)。8例新辅助化疗进展患者，中位存活时间仅为8个月(见图2)。
Table 1. The occurrence of toxic and side effects of neoadjuvant chemotherapy
表1. 新辅助化疗毒副反应发生情况
Table 2. The clinical medical records of 3 cases with pCR
表2. 3例pCR患者的病例资料
Figure 1. The survival time of 56 patients
图1. 56例患者生存时间
Figure 2. The survival time of 8 patients with advanced neoadjuvant chemotherapy
图2. 8例新辅助化疗进展患者生存时间
4. 讨论
肿瘤的复发和转移仍然是导致胃癌患者死亡的主要原因。提高R0切除率，降低复发与转移成为治疗的主要目标。而新辅助化疗有望实现这一目标。对进展期胃癌患者进行新辅助化疗有许多好处：1) 肿瘤的降期，这将有助于进行R0切除。这一点对局部进展期大体积肿瘤尤其重要，因为根治性切除难以进行。2) 新辅助化疗可以杀灭微转移灶，降低术后复发率。3) 新辅助化疗提供最大限度的全身治疗的最佳机会，因为一些患者可能由于手术后恢复延迟而无法完成辅助化疗。
多项研究发现，新辅助化疗可以带来生存获益 [9] [10] [11]。新辅助化疗可以使肿瘤降期，甚至达到PCR。新辅助化疗后获得PCR的可切除胃癌预后优于未获得PCR的患者。但是，病理完全缓解并不等于治愈。一项研究发现，获得PCR的患者的5年总生存率和无复发生存率分别为91%和75% [12]。也就是说，获得PCR的患者术后也存在转移复发可能，所以术后的辅助化疗和定期随访非常重要。本组3例PCR患者随访时间21~59月，均存活，高于本组患者的中位存活时间，提示PCR患者预后较好。
肿瘤在新辅助化疗期间可能发生疾病进展的风险，发生率约15% [13]。对于新辅助治疗期间病情进展的患者，由于术前治疗无效而错过了治愈治疗的机会。也有观点认为，新辅助治疗期间的进展表明了侵袭性较高的肿瘤生物学行为。患有这种恶性肿瘤的患者不适合手术，因此可避免无效的手术。2019年CSCO指南建议如果新辅助治疗后病情进展，如果可以进行R0切除，则应考虑手术治疗。反之，应通过MDT讨论决定下一步治疗方案。本组病例中，疾病进展率为14.9%，与文献报道相符。本组进展病例中位生存时间仅为8个月，即使手术，预后仍较差。笔者认为对于进展病例，应考虑MDT讨论，制定下一步治疗方案。
目前，对于局部进展期胃癌患者，尚无统一的新辅助化疗方案。Kondo等 [14] 研究发现，SOX方案是安全有效的新辅助化疗方案，PCR率高，无严重毒副反应。而Wang等 [15] 发现对于局部进展期胃癌患者，DOS方案比XELOX方案术前化疗获益更大，且无任何附加毒副作用。一项德国的随机对照2/3期试验发现，FLOT (氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛)方案新辅助化疗疗效优于ECF/ECX (表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶/卡培他滨)方案，中位生存时间分别为50月和35月 [16]。笔者认为新辅助化疗方案的选择应综合考虑患者的身体条件、肿瘤分期和病理类型等。
胃癌化疗周期目前也无统一标准，MAGIC研究中化疗受益的3个周期，而日本研究新辅助化疗多为2个周期。本组病例中平均化疗周期为2.48 ± 0.15，笔者认为可R0切除的肿瘤应尽早手术，不能因追求pCR而延长化疗周期，以免因继续化疗后疾病进展而丧失手术机会，临床缓解和R0切除可以改善预后。
为了提高新辅助化疗的有效率，可以做一些病理学检查和基因检测。比如微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)，研究发现，MSI-H可切除进展期胃癌患者并不能从新辅助化疗获益 [17]。对于MSI-H患者不考虑术前新辅助化疗。还可以做Her-2检测，Her-2阴性患者使用含铂类药物(顺铂或奥沙利铂)和氟嘧啶类药物(5-氟尿嘧啶或卡培他滨)的方案，Her-2阳性者可联合曲妥单抗、铂类药物和氟嘧啶类药物 [18]。Lauren分型对于新辅助化疗方案的选择也有参考价值，对于弥漫性型进展期胃癌患者，采用SOX方案，可能生存时间更长 [19]。
总之，胃癌新辅助化疗安全、副反应低，能给部分进展期胃癌患者带来生存获益，但是关于标准化疗方案、化疗周期等问题，仍有待进一步研究。
NOTES
*通讯作者。