新型冠状病毒肺炎与心脏损伤相关性的Meta分析

Meta Analysis of the Correlation between COVID-19 and Heart Injury

摘要: 目的：通过meta分析评价新型冠状病毒肺炎与心脏损伤的相关性，为临床提供循证依据。方法：计算机检索万方、知网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline数据库，检索感染新型冠状病毒肺炎与心脏损伤的相关研究，检索时间区间均从2020年1月1日至2020年4月20日。对于纳入的研究，应用Rev Man5.3及STATA软件进行分析。结果：总共纳入29项研究，合计4466名患者。Meta分析结果示：危重型患者比非危重型患者有更高的肌钙蛋白(p = 0.03)；合并心肌损伤的患者病情更重、死亡率更高(p = 0.002; p < 0.0001)；此外，患有冠心病、糖尿病或高血压的患者感染新型冠状病毒肺炎后比普通人群感染后病情更重，死亡率更高(p < 0.01)；CK-MB、AST、肌红蛋白、NT-proBNP也对判断病情严重程度有一定价值。结论：合并心脏损伤的新冠肺炎患者病情更重、死亡率更高，且患有基础疾病也能加重病情、提高死亡率。

Abstract: AIM: To evaluate the correlation between COVID-19 and heart injury through meta analysis, and to provide evidence-based basis for clinical practice. Methods: Wanfang, CNKI, Chinese biomedical literature database, PubMed, Embase, Cochrane Library, Medline database were searched by computer to retrieve studies related to COVID-19 infection and heart injury. The search time ranges from January 1, 2020 to April 20, 2020. Rev Man5.3 and STATA software were used to analyze the included studies. Results: A total of 29 studies were included, totaling 4466 patients. The results of the meta analysis showed that the critically ill patients had higher troponin than the non-critical patients (p = 0.03); the patients with myocardial injury were more serious and had higher mortality (p = 0.002; p = 0.0001); furthermore, patients with coronary heart disease, diabetes, or high blood pressure have more severe and higher mortality rates after infection with COVID-19 (p < 0.01); CK-MB, AST, MYO, NT-proBNP also had some value in judging the severity of the disease. Conclusion: The COVID-19 patients with heart injury are more serious, and have a higher mortality rate, and having basic diseases can also aggravate the condition and increase the mortality rate.

1. 引言

2019年12月底，在武汉爆发了一场急性呼吸系统疾病，现已正式命名为COVID-19 (coronavirus disease 2019)或冠状病毒疾病2019 [1]。截至2020年4月22日，全世界报告的新冠状病毒(COVID-2019)感染病例共有2,567,556例(中国84,289例，境外2,483,267例)，造成177,737人死亡，至少三分之一的全球人口处于某种形式的封锁状态。世卫组织(WHO)于2020年1月30日宣布新的冠状病毒肺炎的爆发为国际关注的公共卫生紧急情况(PHEIC)，并于2020年3月11日宣布为全球大流行。

感染新冠肺炎的患者若出现休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心脏损伤和急性肾损伤，则会导致更高的死亡率。目前已有病例报道表明合并心脏损伤的患者往往病情较重 [2] [3] [4]。本文通过系统检索，分析了心脏损伤与新冠肺炎的相关性，为临床诊疗提供循征学证据。

2. 对象和方法

2.1. 对象

计算机检索万方、知网、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等数据库，中文检索词包括：“新型冠状病毒肺炎”、“新冠肺炎”、“新型冠状病毒”、“COVID-19”、“心脏”、“心肌”、“心肌炎”、“心血管”等；英文检索词包括：“novel coronavirus pneumonia”、“pneumonia”、“COVID-19”、“HCoV”、“SARS-CoV-2”、“COVID*”、“NCP*”、“cardiac”、“heart”、“myocardium”、“cardiovascular”、“myocarditis”，并手工纳入参考文献有关的研究。

2.2. 纳入及排除标准

2.2.1. 纳入标准

① 研究类型：队列研究、横断面研究及病例对照研究。② 研究对象：新型冠状病毒肺炎感染者，其年龄、其他合并症不限。③ 结局指标：检测心脏损伤的相关指标，或报道合并进行心脏损伤。

2.2.2. 排除标准

① 非本次新型冠状病毒感染的肺炎。② 重复文献。③ 未获得全文、综述、无主要结局指标的文献。

2.2.3. 资料提取和质量评价

对按检索策略检索到的中英文文献由两名研究者独立筛选文献。筛选过程主要包括：首先排除重复检索的文献；其次阅读标题和摘要剔除不相关的研究；然后阅读全文确定满足标注的文献并进行数据提取；最后研究者之间进行交叉核对，若出现分歧与第三名研究者进行讨论。

本研究用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality, AHQR)工具进行质量评价。NOS评分量表适用于横断面研究，总共包括11个条目，每个条目回答“是”为1分，“否”为0分。低质量：0~3分；中等质量：4~7分；高质量：8~11分。同样由两名研究者独立评价，最后整合，若分歧较大，则由第三名研究者再次评价。

2.3. 统计学分析

使用Excel对数据进行初步整理，各数据(除年龄外)均使用x ± S表示，如果研究数据使用中位数和四分位数范围(Q25, Q75)表示，则假定中值等于平均值，标准差(SD)为(Q75-Q25)/2。后使用STATA和Review Manager 5.3软件进行分析。二分类变量用OR值表示，连续性变量用MD表示，区间估计均采用95%CI。研究间的异质性用I²值表示，0 ≤ I² < 25%提示无异质性；25% ≤ I² ≤ 50%提示各研究间异质性较低；50% < I² ≤ 75%提示中等异质性；I² > 75%提示研究间异质性较大。当I² > 50%首先进行异质性分析，若无明显临床异质性则采用随机效应模型，并使用STATA软件进行敏感性分析。当I² ≤ 50%时则采用固定效应模型。

为评估纳入文献是否存在发表偏倚，我们使用STATA软件对纳入文献绘制漏斗图进行定性分析，然后使用Egger’s检验进行定量分析，若p < 0.05提示存在发表偏倚。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

根据检索策略初步检索文献为2719篇，在去除重复文献、初步筛选及阅读全文筛选排除不符合纳入标准的文献后，最终纳入文献29篇(图1)。总共4466名患者，包括危重型、非危重型、生存患者和死亡患者。纳入研究的基本特征见表1、表2。

3.2. 研究质量评估结果

本研究采用AHRQ评分系统，对纳入文献进行质量评价。结果显示评分最低为6分，最高为10分，平均(8.62 ± 3.52)分，处于中等偏上水平(评分见表1、表2)。

Table 1. Characteristics of the studies included in the meta-analysis(less severe/more severe)

表1. 纳入研究基本特征(非危重组/危重组)

Figure 1. Flowchart of the literature search in the systematic review and meta-analysis

图1. 文献筛选流程图

Table 2. Characteristics of the studies included in the meta-analysis (survival/death)

表2. 纳入研究基本特征(生存/死亡)

3.3. Meta分析结果

3.3.1. 肌钙蛋白与新冠肺炎严重程度的相关性

11项研究按照新冠肺炎诊断标准，将患者分为危重型和非危重型，并检测血浆肌钙蛋白的水平。Meta分析结果示：危重组(危重型)相比于非危重组(非危重型)肌钙蛋白升高[MD = 0.02, 95% CI (0.00, 0.03), p = 0.03]，差异有明显的统计学意义。森林图见图2。

Figure 2. Forest map of troponin levels in more severe and less severe

图2. 危重型与非危重型肌钙蛋白水平森林图

3.3.2. 心脏损伤与新冠肺炎相关性分析

8项研究 [30] [31] [32] [33] 分析了生存组与死亡组发生心脏损伤的比例，从而验证是否心脏损伤与更高的死亡率有关。结果表明死亡组心脏损伤的发生率明显高于生存组[OR = 12.9, 95% CI (4.03, 41.39), p < 0.0001]，差异有明显的统计学意义。有5项研究比较了危重组与非危重组心脏损伤的发生率，结果表明发生心脏损伤的患者往往病情更重[OR = 6.35, 95% CI (1.95, 20.71), p = 0.002]。森林图见图3、图4。

Figure 3. Forest map of the incidence of more severe and less severe cardiac injury

图3. 危重型与非危重型心脏损伤发生率森林图

Figure 4. Forest map of incidence of cardiac injury in survivors and deaths

图4. 生存者与死亡者心脏损伤发生率森林图

3.3.3. 基础疾病与新冠肺炎相关性分析

17项研究将患者分为危重症组与非危重症组，然后从基础疾病的角度分析基础疾病与新冠肺炎严重程度的相关性。结果表明：合并冠心病、糖尿病或高血压的患者比无基础疾病的患者病情更严重(p均 < 0.001)。9项研究通过对生存患者及死亡患者基础疾病的对比，发现合并冠心病、糖尿病或高血压的患者死亡率明显增高(p = 0.002; p = 0.0002; p < 0.00001)。其中合并高血压的患者死亡率最高。森林图见图5、图6。

Figure 5. Forest map of incidence of more severe and less severe complications

图5. 危重型与非危重型合并症发生率森林图

3.3.4. 与新冠肺炎相关的其他心脏指标

4项研究报道了肌红蛋白的水平，结果提示在危重型患者中肌红蛋白比非危重型患者有升高趋势，但无统计学意义(p = 0.07)；8项研究报道了AST水平、9项研究检测了CK-MB的水平，结果表明：危重组患者AST或CK-MB比非危重组明显升高(p = 0.0003, p = 0.0002)；此外NT-proBNP作为评价心功能的指标，3项研究对其进行报道，表明NT-proBNP也可作为新冠肺炎患者病情严重程度的指标(p < 0.0001)。森林图见图7、图8。

3.4. 敏感性分析

由于各研究质量及样本量差异的存在，导致各研究间异质性较大，为验证数据的可靠性，我们进行了敏感性分析。以危重组与非危重组之间肌钙蛋白的差异为例进行敏感性分析，结果表明，去除各项研究后合并效应值均在0.37~0.69之间波动，提示meta分析结果较为可靠(图9)。

Figure 6. Forest map of incidence of comorbidities between survivors and deaths

图6. 生存者与死亡者合并症发生率森林

Figure 7. Forest map of more severe and less severe CK-MB levels

图7. 危重型与非危重型CK-MB水平森林图

3.5. 发表偏倚结果

首先使用漏斗图对纳入文献进行发表偏倚定性分析(以危重组与非危重组之间肌钙蛋白的差异为例)，显示分布稍不对称，为进一步验证，我们使用Egger’s检验，结果表明：p = 0.477 (>0.05)无发表偏倚(见图10)。

4. 讨论

本研究通过比较危重型患者于非危重型患者、生存者与死亡者的心脏损伤指标，发现合并心脏损伤或心脏标志物较高的患者病情较重，且死亡率较高。为了解基础疾病与新冠肺炎的相关性，本研究通过亚组分析比较了合并冠心病、糖尿病、高血压与普通患者的临床特征，结果表明，合并冠心病、糖尿病或高血压的患者危重型较多，预后较差，其中合并高血压的患者死亡率更高。大多数研究合并结果异质性低，meta分析结果较为可靠。对于异质性较高的，本研究进行敏感性分析，均未发现明显异质性存在，同时对此类研究采用随机效应模型分析。

Figure 8. Forest map of more severe and less severe other cardiac indicators

图8. 危重型与非危重型其他心脏指标水平森林图

Figure 9. Results of sensitivity analysis (more severe and less severe troponin levels)

图9. 敏感性分析结果(危重型与非危重型肌钙蛋白水平)

Figure 10. Publication bias funnel plot and Egger’s test plot

图10. 发表偏倚漏斗图及Egger’s检验图

虽然COVID-19引起的心肌损伤的确切病理生理机制尚不完全清楚，在COVID-19患者中细胞因子风暴，可能导致冠状动脉血流减少、冠脉斑块破裂、微血栓形成，这可能导致心肌损伤 [32]。此外病毒可通过ACE2入侵细胞，而ACE大量表达于心脏的血管内皮细胞中，因此存在COVID-19介导内皮细胞损伤的可能 [34]。而且炎症风暴也可导致血管内皮细胞的损伤。还有研究表明，患者在感染冠状病毒的同时 [35]，心血管疾病及相关疾病的发病率明显增高，可能与免疫系统的紊乱和全身炎症反应有关。COVID-19首先攻击肺脏，重症患者可导致肺通气和肺换气障碍，从而形成低氧血症。持续低氧会引起酸中毒、细胞内钙超载，引起心肌细胞的损伤。有研究提示合并基础疾病的患者(冠心病、糖尿病和高血压)感染冠状病毒后往往病情较重，预后较差 [36]。

基于之前的临床研究及本研究结果，我们建议在新冠肺炎患者住院期间需要进行心脏损伤生物标志物的动态监测，尤其是合并基础疾病的患者，从而尽早识别是否合并心脏损伤，对于改善患者预后具有较高的价值。

局限性包括：① 大多数研究样本量较少，而且多为观察性或回顾性研究，必然存在多种偏倚；② 由于每个研究所处地区不同，各项指标的检测存在一定差异，而且大多数均报道了中位数和百分位，为进行系统分析，本研究进行了数据转化；③ 各地医疗水平不可避免的存在差异，这对患者的病情分类及治疗效果产生一定程度的影响。

5. 结论

综上所述，合并心脏损伤的新冠肺炎患者病情更重、死亡率更高，心脏标志物可及早发现此类患者。此外患者合并冠心病、糖尿病或高血压也能显著影响其预后。但由于本研究受到研究质量等的限制，只能在现有的证据上，对新冠肺炎患者的综合管理提出参考意见，为改善患者预后，战胜疫情助力。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。