摘要: T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)是一种罕见的淋巴细胞增殖性疾病，其主要的临床表现为血细胞减少、脾大、自身免疫性疾病，B症状罕见，淋巴结肿大非常罕见。回顾性分析1例以全身多发淋巴结肿大为首发表现的T-LGLL患者的临床资料，并查阅、复习相关文献，以提高临床医师对T-LGLL的认识。
Abstract:
T-Large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) is a rare lymphoproliferative disorder disease. The main clinical manifestations are cytopenia, splenomegaly and autoimmune disease, B-symptoms are rare, whilst lymphadenopathy is very rare. The clinical data of a case diagnosed as T-LGLL which multiple systemic lymphadenopathy was the first manifestation was analyzed retrospectively and the related literatures were reviewed to improve clinicians’ awareness of the T-LGLL.
1. 临床资料
患者，男，53岁，主因“发现全身多发淋巴结肿大、中性粒细胞减少6年余，间断发热10余天”入院。6年余前(2014年10月)患者因发热就诊于北京某医院，查体见右侧颈部淋巴结肿大(具体大小不详)，行浅表淋巴结彩超提示全身多发淋巴结肿大(具体大小不详)。血常规：白细胞：3.08 × 10^9/L，余细胞计数不详。骨髓象：骨髓粒系增生活跃，可见7%分类异常淋巴细胞，胞体偏大，胞浆色蓝。骨髓免疫分型：淋巴细胞占42.48%，比例增高，表型异常，主要为CD3+CD56-T细胞，占淋巴细胞89.00%，CD4+/CD8+ = 0.36，比值减低，CD4+/CD8+双阳性细胞占23.6%，比例偏高，不表达TDT。后患者为明确诊断，2014年11月就诊于河北省某医院，查血常规：白细胞：2.26 × 10^9/L，中性粒细胞：0.68 × 10^9/L，血红蛋白：116.7 g/L，血小板229 × 10^9/L。骨髓象：不典型淋巴细胞易见(占10.5%)，细胞形态不规则，部分呈幼淋巴细胞样，体积大或大小不等，胞质丰富染天蓝色；结论：淋巴瘤待除外。行右侧颈部淋巴结活检：淋巴反应性增生，区域性生长活跃。当时未能明确诊断，给予抗生素、激素、升白细胞等治疗，疗效不佳，患者自行出院，后未定期复查。6年来出现多个牙齿脱落、多发关节疼痛、间断性多发皮疹。2021年4月5日，患者因间断发热10余天就诊于我院。入院后查体：颈部及左侧腹股沟区可触及多发肿大淋巴结，最大直径约2 cm，肝脾未触及肿大。查浅表淋巴结彩超：双侧颌下腺区淋巴结可见(较大者大小约15.4 mm × 10.6 mm)、双侧颈部淋巴结可见(较大者大小约15.9 mm × 7.8 mm)、双侧腋下淋巴结可见(较大者大小约13.7 mm × 5.2 mm)、双侧腹股沟区淋巴结可见(较大者大小约16.9 mm × 5.2 mm)。腹部超声：肝、胆囊、脾脏、双肾结构未见明显异常。血常规：白细胞：1.17 × 10^9/L，中性粒细胞：0.29 × 10^9/L，淋巴细胞：0.51 × 10^9/L，血红蛋白：126 g/L，血小板228 × 10^9/L。抗环瓜氨酸肽抗体 > 200 U/mL。抗核抗体测定：阳性：1:320，核均质型。类风湿因子：27.00 U/mL。抗核抗体谱未见异常。骨髓象：粒系细胞成熟受阻为主要表现，部分淋巴细胞形态不典型，该类细胞体积偏大，胞浆量少或中等丰富(见图1)。骨髓流式细胞学检查：可见异常T淋巴细胞，占有核细胞的6.35%，表达CD3、CD4、CD8、CD、CD2、CD7，不表达CD57、GranzymcB、Perforin、CD16、CD56、TCRg/d，胞体偏大，TCRνβ亚家族中νβ4比例增高，为96.43%，符合T-LPD表型。另可见占有核细胞8.53%的T淋巴细胞，胞体偏大，表达CD3、CD8、CD5、CD2、CD7，不表达CD4、CD57、GranzymcB、Perforin、CD16、CD56、TCRg/d，该细胞群表型异常，TCRνβ亚家族中νβ4比例偏高，为57.63%，请结合临床及病理学检查。骨髓活检：骨髓增生活跃(60%~70%)，粒红比例减少，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸性粒细胞散在分布，红系各阶段细胞可见，以中晚幼及以下阶段红细胞为主，巨核细胞可见，散在分布，浆细胞散在分布，淋巴细胞比例增高，以T淋巴细胞增生为主；免疫组化染色：CD61 (巨核细胞+)、CD71 (红系细胞+)，MPO (粒系细胞+)、CD34 (个别细胞+)，CD3 (部分细胞+)，CD20 (少量细胞+)。TIA-1 (部分+)、GranzymcB (少量+)，CD2 (+)、CD7 (+)、CD5 (+)、CD57 (部分+)，CD4 (散在+)，CD8(+)，CD56 (少量+)；结论：结合免疫表型不除外T大颗粒淋巴细胞白血病，请结合其他检查及临床进一步确定。TCR基因重排：TCRγ阳性。染色体检查未见克隆性异常。结合患者病史、临床表现及相关辅助检查，患者诊断T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)明确，给予甲氨蝶呤等药物治疗，门诊随访。
(a) 
(b)
Figure 1. Bone marrow smear (magnification ×1000): atypical lymphocytes are seen
图1. 骨髓涂片(放大×1000)：可见不典型淋巴细胞
2. 讨论
T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)是一种罕见的淋巴细胞增殖性疾病，目前世界卫生组织(WHO)分类将T-LGLL列入外周T细胞肿瘤。T-LGLL主要的临床表现为血细胞减少、脾大、自身免疫性疾病，B症状罕见，淋巴结肿大非常罕见 [1]。此外，我国以类风湿性关节炎起病的T-LGLL明显低于国外报道 [2]。文献报道，fas/fasL通路受阻、PI3K/AKT通路异常激活、Mapk信号通路失调等机制也与LGLL的相关 [3]。
T-LGLL的诊断标椎为：1、持续性外周血大颗粒淋巴细胞(LGL)增多(绝对值 > 0.5 × 10^9/L)；2、多参数流式细胞术检测淋巴细胞表型呈CD3+、CD8+、CD57+、CD56−、CD28−、CD16+、TCRαβ+；3、TCR基因重排、Southern bolt、TCR Vβ或染色体核型分析证实LGL为克隆性增殖；4、临床表现为血细胞减少和/或肝脾肿大、类风湿性关节炎及B症状等。诊断T-LGLL应满足前三条标准 [4]。T-LGL细胞的克隆性是诊断T-LGLL的必要条件，其克隆性通常是通过PCR检测αβT细胞和γδT细胞或者用流式细胞学检查测定TCR Vβ加以判定 [5]。研究表明在常规流式细胞术中加入TRBC1抗体，可以更简便地评价T-LGL的克隆性 [6]。T-LGLL通常表现为单一克隆性，表现为αβT细胞和γδT细胞克隆性共存或NK细胞及T细胞克隆性共存的T-LGLL罕见 [7]。当诊断困难或需要与其他疾病进行鉴别时，可进一步行骨髓活检，可出现CD3+、CD8+和CD57+细胞浸润，还可表达特征性细胞毒性T细胞标记物如perforin、granzyme B和/或TIA-1等 [5]。
T-LGLL应与Felty综合征鉴别，Felty综合征是指慢性类风湿性关节炎伴中性粒细胞减少和脾大的一组症候群，此病中性粒细胞减少，淋巴细胞不增多，更无大颗粒淋巴细胞增多，骨髓中红系增生，粒系成熟障碍，无大颗粒淋巴细胞浸润，类风湿因子乳胶凝集实验常阳性。T-LGLL还应与慢性NK细胞淋巴增殖性疾病相鉴别，后者为非克隆性大颗粒淋巴细胞增殖性疾病，与T-LGLL的临床特点非常相似，二者的鉴别主要依靠免疫表型及克隆性分析，慢性NK细胞淋巴增殖性疾病的中位发病年龄约60岁，一般无肝脾肿大，可并发纯红细胞再生障碍性贫血，外周血大颗粒淋巴细胞增多，骨髓中大颗粒淋巴细胞呈间质性浸润，免疫表型为CD2 (+)、CD3 (−)、CD8 (−)、CD16 (+)、CD57 (+/−)，HLA-DR (+) [8]。
该患者存在多个牙齿脱落、多发关节疼痛、间断性多发皮疹等风湿免疫系统疾病相关临床表现，入院后查抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体测定及类风湿因子异常，中性粒细胞及淋巴细胞减少，但该患者骨髓象可见不典型淋巴细胞，骨髓活检可见大颗粒淋巴细胞，暂不考虑Felty综合征。入院后完善免疫表型及克隆性检查不支持慢性NK细胞淋巴增殖性疾病。可除外以上两种疾病。
约30%~50%的T-LGLL患者在诊断时没有症状，仅表现为轻微的细胞减少，无症状者无需治疗，每3至6个月进行监测即可。当患者出现严重中性粒细胞减少、有症状或输血依赖性贫血、疾病相关的活动性自身免疫性疾病(常为类风湿关节炎)等症状时，需启动治疗，一般选用免疫抑制剂治疗，甲氨蝶呤、环磷酰胺和环孢素是常规治疗中最常用的药物，其治疗反应率在50%至65%之间，并且没有交叉耐药性证据。此外，阿仑单抗、氟达拉滨等药物可用于侵袭性较强或难治性T-LGLL患者，造血干细胞移植不适用于T-LGLL患者 [1]。
该患者病史长，初诊时主要表现为全身多发淋巴结肿大、粒细胞减少、发热，由于T-LGLL罕见，且表现为淋巴结肿大的患者极少，故初诊时倾向于淋巴瘤的诊断，但行淋巴结活检后未能明确诊断，后患者放弃进一步诊治，未定期复查。本次患者因发热就诊于我院，入院后结合病史、查体、血象、骨髓象以及进一步行流式细胞学免疫表型检查、TCR基因重排等，最终确诊为T-LGLL。
3. 总结
由于T-LGLL罕见，其临床表现不具特异性，细胞形态学常不典型，部分患者免疫表型变化较大，导致临床诊断较为困难。提示应普及对该病相关知识的认识，提高警惕性，避免出现漏诊及误诊。