子痫前期并发胎儿生长受限预测研究进展

Research Progress on the Prediction of Preeclampsia with Fetal Growth Restriction

摘要: 子痫前期(PE)和胎儿生长受限(FGR)是产科孕产妇严重并发症，造成了严重的妊娠不良结局，早产、死产以及新生儿长期预后不良等。临床上对于先兆子痫伴发胎儿生长受限的诊断非常困难，导致了PE并发FGR的漏诊，能够早期预测诊断，及早进行临床干预是减少妊娠期不良结局的重要手段。传统的产检手段难以预测子痫前期和胎儿生长受限，国内外对于PE并发FGR的预测手段的研究也很多，出现了很多新的检测手段对预测PE伴发FGR有价值。本文是对PE伴发FGR的检测指标的回顾与分析。

Abstract: Preeclampsia (PE) and fetal growth restriction (FGR) are serious obstetric and maternal complications, resulting in severe adverse pregnancy outcomes, premature delivery, stillbirth and poor long-term prognosis of newborns. Clinical diagnosis of preeclampsia with fetal growth restriction is very difficult, leading to the missed diagnosis of PE complicated with FGR. Early diagnosis and early clinical intervention is an important means to reduce adverse outcomes in pregnancy. Traditional prenatal detection methods are difficult to predict preeclampsia and fetal growth restriction. There are many studies on the prediction methods of PE complicated with FGR at home and abroad, and many new detection methods are valuable to predict PE complicated with FGR. This paper reviewed and analyzed the detection indexes of PE complicated with FGR.

1. 引言

子痫前期是一种与妊娠相关的多系统疾病，占全球妊娠相关并发症的2%至8%，它是妊娠期高血压的发作。子痫前期诊断标准为：妊娠20周以后，至少间隔4小时的收缩压 ≥ 140 mm Hg或舒张压 ≥ 90 mmHg两次；或收缩压 ≥ 160 mmHg或舒张压 ≥ 110 mmHg。胎儿生长受限指的是胎儿没有利用其遗传决定的生长潜力，超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位，FGR在产前多表现为SGA，但也可以表现为高于相应胎龄应有体重或腹围第10百分位，但其生长未达到其遗传潜能，这部分FGR胎儿在产前极大可能被漏诊 [1]。FGR的发病率在妊娠妇女中占5%~8% [2]。子痫前期和胎儿生长受限是围产期死亡率的主要因素，他们不仅改变了分娩怀孕的直接结果，而且对孕产妇以及新生儿的长期心血管的健康会产生影响。有研究表明，在孕期确诊过先兆子痫的女性未来患心血管疾病以及糖尿病的风险会增加2~8倍 [3]。出生时被诊断为FGR的新生儿在成年后患高血压、心血管疾病的以及糖尿病的风险性是未确诊新生儿的2~8倍 [4]。SOGC临床实践指南(2014)仍将胎儿生长受限(FGR)列为胎儿–胎盘不良情况，并将其视为子痫前期的严重并发症 [5]。在国内，胎儿生长受限被认为是子痫前期的严重并发症，被列入2015年妊娠期高血压疾病指南。由此可见先兆子痫并发胎儿生长受限具有一定的相关性。

许多研究表明，很多血清学的标志物以及多普勒超声指标的测量是对临床预测以及诊断子痫前期以及胎儿生长受限具有一定价值。本文就目前国内外研究的PE以及FGR预测相关指标进行总结与分析。

2. 血清学检测指标

临床上孕产妇的血液是相对来说比较容易被检测的材料，因此很多测量指标都是从血液中进行检测并进行研究的。

2.1. 血管生成相关因子(PIGF)、可溶性FMS样酪氨酸激酶-1 (SFLT-1)与PIGF/SFLT-1比值

PIGF是一种对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白。PIGF对滋养层细胞和内皮细胞功能有独特的调节作用，能够促进新生血管生成。在产科应用中，经常被用来作为子痫前期以及胎儿生长受限的预测以及诊断研究。他可能是现今为止发现的与PE以及FGR相关性最强的研究指标。PIGF在孕早期血清学检测中显著性降低对于预测FGR以及PE具有统计学显著意义 [6]，PIGF作为一个单独指标预测子痫前期灵敏度为56%，特异性为91% [7]，预测FGR的敏感性为46%，特异性为68% [8]。PIGF对于早发性胎儿生长受限或者子痫前期的预测性要优于晚发性疾病 [9]。更为重要的是，PIGF很有可能与胎盘功能障碍密切相关，在相关研究中，PIGF在识别严重的胎盘病理敏感性为98%，特异性为75% [10]。由此可见，PIGF在预测PE以及FGR上有明显的价值。

SFLT-1是一种循环血管生成因子，由胎盘释放到血液循环中。单独的SFLT-1值的升高对晚发性子痫前期具有统计学意义 [11]，SFLT-1的值在合并FGR的孕妇中要高于正常的妊娠 [12]，SFLT-1在PE以及FGR中的预测价值都存在，但似乎对于PE的预测价值比较明确，对于FGR的预测价值没有更多的相关研究可以表明。

在妊娠晚期在妊娠26~28周时，血清中sFlt-1/PIGF比值能明确检测出发生子痫前期的女性 [11]。sFlt1/PIGF比率是识预测FGR 的有用生化标记。更重要的是，在PE与FGR的比率临界值相似性高 [12]，由此可见sFlt-1/PIGF比值在预测PE伴发FGR上的价值显著。

2.2. 妊娠相关蛋白A (PAPP-A)

PAPP-A是一种胎盘衍生的蛋白质，与胰岛素样生长因子结合，认为其与胎盘功能与胎儿生长有关 [13]。相关研究表明，PAPP-A对于FGR患儿的预测能力是有限的，在一系列大型队列研究中表明，只靠低PAPP-A偏低来预测胎儿生长受限，遗漏了大多数FGR的案例，具有很高的假阳性率，而且其特异性低 [14]。而在先兆子痫预测研究中，在一个样本量为40的临床预测研究中显示，血清中PAPP-A水平在子痫前期和对照组中没有显著差异 [15]。由此可见，妊娠相关蛋白在单独预测子痫前期合并胎儿生长受限的应用中效果欠佳。但是相关研究提示当PAPP-A的值越低，说明子宫胎盘存在功能障碍以及胎儿发育欠佳的可能性越大 [16]。

2.3. β-HCG

血清中早期游离β-HCG的低水平与FGR的发生也有一定关系 [17]，由此可知β-HCG在预测FGR中也有一定的价值，但是有研究表明β-HCG的预测能力在FGR方面明显低于PAPP-A [18]。β-HCG在PE女性与血压正常女性浓度存在显着差异 [19]，可以知道在预测PE时β-HCG具有临床意义。在预测PE伴发FGR时研究表明在孕早期β-HCG具有统计学意义，但是在孕中期差异不明显 [20]。

2.4. 血小板(PLT)、血小板宽度(PCT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)

目前对于研究血小板功能对于预测PE以及FGR的研究相对较少，PLT、PCT的值在FGR患者中高于正常妊娠患者，且具有统计学意义，MPV、PDW差异无统计学意义，但是四项指标联合检测的效能优于单个指标检测效能 [21]。由此可得，孕晚期血小板指标对FGR的诊断有一定的价值，只能作为辅助诊断。而这些血小板的变化与PE的变化是一致的。可以考虑血小板的变化在预测PE伴发FGR中的价值。

2.5. 脂肪细胞因子

现目前为止脂肪细胞因子还不能作为预测FGR的可靠标志物 [22]，而脂肪细胞因子对于PE的预测以及检测现目前还没有看到相应的研究文献。

2.6. 低循环丝氨酸肽酶抑制剂(SPINT1)

SPINT1是一种胎盘素在胎盘中高表达的蛋白质。在妊娠26周时循环中的SPINT1浓度与最终出生体重有关，在36周时相关性会增强，相较之下26周的SPINT1浓度相关性的指标并不那么可靠，但是可以作为预测辅助指标纳入FGR的预测 [23]。国内外没有查阅到SPINT1与PE相关的资料。

2.7. 蛋白S (PS)、蛋白C (PC)和抗凝血酶III (AT-III)

血浆 PS、AT-III水平在FGR组比正常妊娠组低，有统计学意义(P < 0.05)；血浆PC水平无统计学意义(P > 0.05)，PS、AT-III在预测以及诊断FGR有一定的价值，但是研究很少，具体效能有待进一步研究 [24]。国内外没有查阅到与预测PE相关研究文献。

2.8. 非整倍体染色体测量(cfDNA)

近年来对于胎儿染色体非整倍体技术已经成功应用于临床，在cfDNA与预测FGR的研究中发现：103个在启动子区域有显著差异的基因，基于此发现，开发出了两类高级分类器，对于临床上预测FGR有一定意义 [25]。

2.9. 血浆外泌体C19MC microRNA

相关研究表明PE和FGR患者的胎盘组织中能检测出相同的C19MC microRNA表达，在预测准确性显著高于母体血浆检测谱，但是该研究仍然需要进一步大样本数据量来进行验证研究 [26]，大量证据表明microRNA在先兆子痫中的作用 [27]。此研究需要检测母体血浆以及胎盘病理检查具有一定的临床操作难度，条件允许的情况下可以进行研究。

2.10. 可溶性内皮糖蛋白(sENG)

sENG是一种跨膜辅助受体，用于转化生长因子-β (TGF-β)，主要在增殖的内皮细胞上表达 [28]，是一种出现在患有子痫前期的孕妇的胎盘和血浆中的一种可溶性的内皮糖蛋白 [29]。sENG已经被证明在患有PE的女性胎盘与血浆中上调，与PE强烈相关。在最近一项在尿液中评估sENG与子痫前期相关性的研究中发现，患有PE的女性尿液中的该分子排泄量降低 [30]。一项关于sENG预测效能的系统评价显示，在妊娠中期将sENG作为预测指标可以巩固PE诊断 [31]。有潜在证据表明sENG与PE伴发FGR临床症状具有相关性 [32]，但该证据为早期研究证据且样本含量偏小，对于sENG预测PE伴发FGR的价值有待进一步证实。

3. 多普勒超声相关指标

多普勒超声检查是妊娠期间常用的常规检查，能够检测多项血流参数，能够对妊娠的不良情况进行评估。

3.1. 子宫动脉(UtA)搏动指数(PI)

由于子痫前期的病理生理改变，子宫动脉可以识别胎盘功能障碍，UtA阻力的升高主要与未确诊的FGR相关 [33]，UtA-PI可以在一定程度上预测以及识别FGR。UtA与子痫前期密切相关是已经公认的事实，如何更好的使用子宫动脉提高子痫前期的识别与预测是现在大家研究的问题，UtA在所有妊娠期的高危人群中的评估可以帮助预测PE和FGR，纳入PI可以提高预测PE以及FGR的准确性 [34]。

3.2. 脐动脉(UmA)

UmA血流学阻力在胎儿生长受限具有明显升高，胎儿脐动脉对 FGR的预测价值较高，其灵敏度为 83.9%和特异度为80.0% [35] [36]。未发生PE的女性脐动脉PSV、EDV、RI、S/D与发生PE的女性脐动脉指数差异具有统计学意义，表明脐动脉对于PE的预测具有一定价值 [37]。脐动脉对于PE与FGR都有预测价值。

3.3. 大脑中动脉(MCA)

MCA是胎儿大脑半球血供最丰富的血管，缺氧早期会使大脑血液供应增加 [38]；MCA观察组胎儿的值高于对照组胎儿的值，且具有统计学意义 [36]，MCA血流参数对预测FGR具有临床价值。MCA指数与正常妊娠有差异 [39]，提示MCA对PE的预测以及预后都有意义。考虑其在PE伴发FGR预测中的价值。

3.4. 大脑胎盘比(CPR)

CPR指的是胎儿短期内能否达到生长潜力的一个指标，评估胎儿对子宫内缺氧的反应。在一个回顾群组调查研究中发现，CPR是胎儿生长速度受损和不良妊娠结局的可测量标志物，在排除常规检测方法认定为AGA胎儿中仍然具有预测价值 [40]。异常的CPR值增加了围产期并发症的风险，对于临床上更好地识别与管理PE并发FGR的意义尤为显著 [41]。

3.5. 三维、四维能量多普勒超声

有研究证据表明，三维多普勒超声比子宫动脉波动指数在早期胎盘功能、胎儿异常上具有更高的灵敏度 [32] [42] [43]，因此，早期预测PE以及FGR具有相关性。而四维多普勒是将四维超声技术与能量多普勒成像之间相结合，具有定量分析病变的功能，在早期预测FGE的准确性较高 [44]，但现今临床上三维多普勒利用率较高，四维多普勒的利用相对较少，有待进一步研究展示。

4. 总结与展望

关于子痫前期并发胎儿生长受限的预测以及检测方法已经开发的相对成熟，对于多普勒超声检测，现在的技术已经日趋完善，其价格及无创的检测手段都是在大家可接受范围内，如何在现有的多普勒超声技术上增强预测以及检测妊娠并发症指标的灵敏度以及准确性，是大家需要进一步研究的方向。

对于血清学指标的检测，检测的试剂以及设备都是需要大量的金钱以及技术进行维持的，相对来说对于血清学指标的研究更加地耗费精力与物力，而其中由于无创DNA的筛查的高价格，使其在孕妇中接受度不高，选择行无创DNA筛查的孕妇占比不高，且无创DNA筛查的技术有待进一步研究完善，但是作为一个相对新的技术，未来的发展以及普及都是可以期待的。研究表明对于单个指标对于PE并发FGR的预测价值都是有限的，那么选取现有的临床指标进行预测模型的建立，提高临床上对于该疾病的早期诊断、临床干预及围产期管理都具有及其重要的意义。提升技术、提高指标预测的准确性，早期进行临床干预，以减少妊娠不良结局的发生，减轻围产期早产以及死产发生率，达到患儿长期预后的改善。

NOTES

^*通讯作者。