摘要: 目的：探讨颅多普勒发泡实验(contrast-enhanced transcranial Doppler, c-TCD)联合心脏磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)在卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)诊断中的价值。方法：选取2019年5月~2010年05月于青岛大学附属医院神经内科住院治疗的患者中c-TCD筛选右向左分流(right to left shunt, RLS)阳性的98例患者。所有患者完善CMR及经胸超声心动图(transthoracic echocardiography, TTE)检查。比较98例RLS阳性的患者中CMR及TTE对PFO的检出率，根据RLS的分流程度不同，将RLS阳性的患者分为小分流组(≤25个微栓子信号)和大分流组(>25个微栓子信号，形成“帘状”或“淋浴”)，比较CMR及TTE在小分流组和大分流组对PFO的检出率。结果：98例RLS阳性患者中CMR检出PFO 93例，TTE检出PFO 55例，CMR对PFO的检出率高于TTE (94.9% vs. 56.1%, P = 0.000)；44例小分流患者中，CMR检出PFO 39例，TTE检出PFO 8例，CMR对PFO的检出率高于TTE (88.6% vs. 18.2%, P = 0.000)；54例大分流患者中，CMR检出PFO 54例，TTE检出PFO 47例，CMR对PFO的检出率高于TTE (100% vs. 87.0%, P = 0.000)。结论：c-TCD联合CMR对PFO的检出率显著高于c-TCD联合TTE，在临床工作中对不适合行经食道超声(transesophageal echocardiography, TEE)的患者可以推荐c-TCD联合CMR诊断是否存在PFO。
Abstract:
Objective: To explore the value of CMR combined with c-TCD in the diagnosis of PFO. Methods: A to-tal of 98 patients attending the stroke unit at the Affiliated Hospital of Qingdao University from May 2019 to May 2010, who with right to left shunt (RLS) confirmed by C-TCD were selected. CMR and TTE were completed in all participants. The rate PFO evaluated with CMR and TTE respectively in the 98 RLS positive patients were compared. According to the degree of RLS , the RLS positive group was further divided into mild shunt group (≤25 microemboli signals) and large shunt group (>25 microemboli signals, forming a “curtain” or “shower”). The rates of PFO evaluated with CMR and TTE in mild shunt group and large shunt group were also compared. Results: Among the 98 RLS positive patients, 93 PFO were detected by CMR and 55 PFO were detected by TTE. The rate of PFO examined by CMR was higher than that by TTE (94.9% vs. 56.1%, P = 0.000). Among the 44 patients in mild shunt group, 39 PFO were detected by CMR and 8 PFO were detected by TTE. The rate of PFO de-tected by CMR was higher than that by TTE (88.6% vs. 18.2%, P = 0.000). Among the 54 patients with large shunt group, PFO was detected in 54 by CMR and 47 by TTE, and the rate of PFO detected with CMR was higher than that with TTE (100% vs. 87.0%, P = 0.000). Conclusion: CMR combined with c-TCD has higher positive rates of PFO than TTE combined with c-TCD. PFO could be screening out with CMR combined with c-TCD when TEE was not suitable for patients in clinic practice.
1. 引言
卵圆孔是胎儿时期房间隔上的生理性通道，出生后，随着肺的发育，卵圆孔功能性闭合，如果超过3岁仍未闭合，称为卵圆孔未闭(PFO) [1]。它是纤维状、薄且可活动的原发隔和肌性继发隔之间的瓣膜样开口，是右向左分流(RLS)最常见的类型 [2]。TEE是目前诊断PFO的金标准 [3]，但为半侵入性检查，部分患者不耐受，影响PFO的检出率。c-TCD是目前最常用的初步筛查PFO的方法 [4]，但只能判断是否存在RLS，不能确定分流部位及形态。TTE可以诊断PFO存在，但假阴性率高。如何找到无创性且敏感性高的PFO检查的方法是临床工作面临的问题。心脏磁共振(CMR)具有高组织分辨力、无辐射及可重复性好等优点，能为心脏解剖、功能及血流动力学提供详细的信息 [5]。本研究旨在通过比较c-TCD测得RLS阳性条件下CMR与TTE检测PFO的阳性率探讨c-TCD联合CMR检查在PFO诊断中的敏感性和特异性。
2. 对象和方法
2.1. 研究人群
选取2019年5月~2010年05月在青岛大学附属医院神经内科住院患者中c-TCD检测RLS阳性的患者98例。纳入标准如下：1) 18~65岁成年人；2) 经颅多普勒超声探测颞窗声窗存在，并能进行有效的Valsalva动作；3) 患者检查资料完善，包括c-TCD、颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)、TTE、CMR、十二导联心电图等。排除标准：1) 患严重心肺疾病患者；2) 有认知障碍不能配合检查的患者；3) 有癫痫病史的患者、妊娠患者；4) 血管条件差，不能完成肘静脉穿刺的患者。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准，且患者均知情同意。
2.2. 方法
2.2.1. TCD发泡试验
RLS检测采用经颅多普勒血流分析仪(深圳德利凯EMS-9EB)，2 MHz探头。检查前对患者进行标准Valsalva动作的训练：嘱患者深吸气，然后屏气后用力呼气10~15 s左右，大脑中动脉收缩期血流峰值速度下降25%以上为有效的Valsalva动作。患者取仰卧位，于左侧或右侧颞窗监测大脑中动脉(Middle cerebral artery, MCA)，并用头架固定。活性生理盐水制作方法：首先取2支10 ml注射器，其中1支直接连接三通管，另外1支抽9 ml生理盐水注射液及1 ml空气后连接三通管，回抽1滴静脉血，两支注射器往返推注20次以上，然后将震荡充分的混合物快速推入肘静脉。观察大脑中动脉血流速度及频谱形态变化，记录20 s内检测到的与血流方向一致、强度高、时长短的异常血流声频信号(微栓子信号)个数。检测完成后嘱患者休息2分钟后，再次快速推注活性生理盐水5 s后让患者行Valsalva动作，持续15 s，观察并记录微栓子信号的个数，发泡实验共检测3次，第一次于平静呼吸，另外两次在有效Valsalva动作下完成后。任何1次c-TCD检查中检测到不少于一个微栓子信号，则可诊断为RLS。记录出现微栓子信号最多的一次。根据记录到的微栓子信号数量，将RLS分为小分流(1~25个微栓子信号)和大分流(>25个微栓子信号，“帘状”或“淋浴”型)。本次检查由2位经验丰富的神经内科医生在双盲情况下进行并记录微栓子的数目。
2.2.2. TTE检查
采用飞利浦IE 33型超声诊断仪，探头频率2~4 MHz。嘱患者左侧卧位，观察各切面心脏结构及血流，特别是胸骨旁大动脉短轴切面、胸骨旁四腔心、心尖四腔心切面，充分显示房间隔，观察二维房间隔连续性，有无回声缺失及其部位、大小，结合彩色多普勒血流成像，观察左右心房间有无穿隔血流束及其宽度。最后在胸骨旁四腔心切面显示最清晰的图像。
2.2.3. 心脏MRI
使用3.0T超导型磁共振扫描仪。采用心脏专用相控阵线圈，指脉心电门控和呼吸门控技术。于平扫前对患者进行呼吸训练，每次屏气13 s，然后在深呼气状态下屏气扫描，首先进行矢状位定位像扫描，以二尖瓣中点至心尖连线获取标准四腔心层面；深吸气后呼气，于呼气末屏气进行扫描，采用二维快速稳态采集序列获得四腔心长轴位电影图像。动态观察卵圆孔区解剖结构及血液分流情况，测量缺损孔径大小。
2.3. 统计学分析
使用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(
)表示，采用t检验。计数资料以例数和百分数(%)表示，组间比较采用χ²检验。所有统计检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义，以P < 0.001为差异有显著统计学意义。
3. 结果
本次研究共纳入98例患者，其中男56例(57.1%)，女42例(42.9%)，年龄21岁~54岁，平均年龄(36.69 ± 9.89)岁。
3.1. RLS阳性患者中CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
本研究纳入98例c-TCD检测RLS阳性的患者，CMR检出PFO 93例，阳性率为94.9%；TTE检出PFO 55例，阳性率为56.1%，CMR检出PFO阳性率与TTE检出PFO阳性率比较，差异有显著统计学意义(94.9% vs. 56.1%, P = 0.000) (表1)。
Table 1. The rate PFO between CMR and TTE in the RLS positive patients
表1. RLS阳性患者中CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
RLS：右向左分流；TTE：经胸超声心动图；CMR：心脏磁共振；PFO：卵圆孔未闭。
3.2. 44例小分流组患者CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
小分流组的44例患者中CMR检出PFO39例，阳性率为88.6%，检出的39例PFO患者中TCD发泡试验I级为30例(76.92%)、II级为9例(23.08%)；TTE检出PFO 7例，阳性率为15.9%，7例均为TCD发泡试验II级。CMR检出PFO阳性率与TTE检出PFO阳性率比较，差异有显著统计学意义(88.6% vs. 15.9%, P = 0.000) (表2)。
Table 2. The rate PFO between CMR and TTE in the 44 patients in mild shunt group
表2. 44例小分流组患者CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
TTE：经胸超声心动图；CMR：心脏磁共振；PFO：卵圆孔未闭。
3.3. 54例大分流组患者CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
大分流组的54例患者中CMR检出PFO54例，阳性率为100%。TTE检出PFO47例，阳性率为87.0%，CMR检出PFO阳性率与TTE检出PFO阳性率比较，差异有显著统计学意义(100.0% vs. 87.0%, P = 0.000) (表3)。
Table 3. The rate PFO between CMR and TTE in the 54 patients in large shunt group
表3. 54例大分流组患者CMR与TTE检出PFO阳性率的比较
TTE：经胸超声心动图；CMR：心脏磁共振；PFO：卵圆孔未闭。
4. 讨论
RLS是左右心房之间、左右心室之间，或体循环与肺循环之间存在的异常通道。根据解剖部位将RLS分为心内型分流和心外型分流。心内型分流有PFO、房间隔缺损、室间隔缺损等，心外型分流有肺动静脉畸形、肺动静脉瘘等 [6]。近年的大量研究发现，PFO与患者脑卒中、偏头痛、外周动脉栓塞、减压病等疾病的发生有关 [7]。在普通人群中，大约25%的成年人有PFO。但不是所有的PFO都致病。其致病性常与其存在RLS并引起反常栓塞有关 [8] [9] [10]。
本研究选取了c-TCD筛选出98例RLS阳性的患者，在RLS存在的基础上观察TTE和CMR对PFO的检出率，及在RLS不同分流程度中的PFO的检出率。结果表明，CMR检测PFO的阳性率为94.9%高于TTE检测PFO的阳性率56.1%。CMR在大分流组及小分流组PFO的检出率均高于TTE。CMR与TTE相比有更高的组织分辨力、视野大、软组织高对比、可以任意角度、任何方向成像，对PFO的观察更清晰。本研究中TTE在大分流组中对PFO的检出率明显高于小分流组，可能是因为TTE为单一层面成像，且受PFO直径及RLS分流量及分流速度影响较大，容易会漏诊较小分流的PFO。c-TCD联合CMR诊断PFO既发挥了c-TCD高敏感性的优点，确定RLS分流等级，也突出了CMR组织分辨率高的优点，且心脏MRI检查过程中可以配合完成Valsalva动作，有利于观察小的、隐匿性分流，在无创条件下对PFO分流状态及解剖学形态达到相对精准的诊断。本研究中CMR查PFO阳性的大分流组患者中，10例患者进一步完善了TEE检查，均发现了PFO存在，证实c-TCD联合CMR检查在PFO诊断中具有较高的特异性和敏感性。
c-TCD作为RLS的一线筛选手段,可敏感判断有无RLS及RLS分流程度。既往研究发现，PFO微栓子信号多于5个心动周期内出现，而心外型分流多于5~10个心动周期之后出现 [11] [12]，故c-TCD中常根据5个心动周期内出现的微栓子信号个数来判断PFO是否存在，但在诊断PFO时因不能检测心脏的解剖结构，对PFO不能做到精准诊断。TTE的操作方便、简单、安全性高，且可以显示PFO解剖结构及分流方向，但受操作者手法及患者各种因素(如肥胖、肺气过多等)的影响大 [13]，检测PFO的敏感性较低，且难以准确测量PFO的大小,本研究的98例c-TCD检测RLS阳性的患者，CMR检出PFO 93例(94.9%)，而TTE仅检出55例(56.1%)。TEE检查可以明确房间隔的大小、结构、分型等，如PFO的形态、位置、长度及可能会影响封堵器放置的其它解剖结构，对PFO的封堵治疗进行指导 [7]。但其为半侵入性检查，患者接受度低，对于有吞咽困难、食道病变的患者不能完成。检查过程患者比较痛苦，可能因难以配合完成标准Valsalva动作而漏诊部分小分流患者，降低PFO检查的敏感性。
为充分发挥各种检查的作用，实现优势互补，临床工作中常通过c-TCD筛选出RLS患者，再行TTE检查判断分流的部位及形态学改变，但是由于TTE检查的低敏感性，许多c-TCD检测出高度怀疑存在PFO的患者，在行TTE检查时未发现异常时，可行CMR检查明确诊断，对于c-TCD筛选存在RLS的患者，CMR仍不能确定是否存在PFO的患者，再推荐行TEE检查，进一步明确诊断。
CMR有无创性优点，且不受PFO直径、右向左分流量及分流速度的影响，漏检率低 [14]。既往研究表明，心脏MRI诊断PFO及房间隔膨出瘤与TEE有很好的一致性，可作为PFO筛选的有效手段之一 [15]。在一个心动周期里，大部分时间左心房的压力大于右心房，且原发隔相对继发隔较为薄弱，PFO可能处于功能性的关闭状态，CMR过程中能较好的完成Valsalva动作，增加右心房压力 [16]，打开PFO裂隙，增加了PFO检出率。但CMR检查难以对PFO患者分流方向及分流量的进行准确测定，且在RLS较小分流或房间隔发育薄弱时诊断困难，必须结合c-TCD方能确定是否存在PFO。
本研究有一定局限性。受病例数量限制，研究结果可能造成一定的偏倚，此外，单中心研究设计也许会导致潜在的选择偏差。故仍需多中心、更大样本量、前瞻性研究进一步验证研究结论。
本研究发现，c-TCD联合CMR对PFO诊断的敏感性和特异性均高于c-TCD联合TTE。CMR联合C-TCD可以对PFO做出较准确的诊断，在临床工作中对不适合行经食道超声的患者可以推荐c-TCD联合CMR诊断是否存在PFO。
NOTES
*通讯作者Email: zhaohongq@qdu.edu.cn