1. 引言
桂枝汤，本方又名“阳旦汤”，出自于被历代医家奉为“医门之圭臬，医家之圣书” [1] 并由汉代医圣张仲景所著的《伤寒杂病论》，且为《伤寒杂病论》113首方剂之首，被柯琴在《伤寒来苏集》中盛赞为“仲景群方之冠” [2]，又由于桂枝汤运用较广，疗效显著，故有“群方之首”之美誉。在《伤寒杂病论》中桂枝汤原方的组成药物及用量为：桂枝三两(去皮)，芍药三两，甘草三两(炙)，生姜三两(切)，大枣十二枚(擘)，服后须以热稀粥助药力，温覆以令周身微微汗出 [3]。桂枝汤属于方剂中的解表剂，具有辛温解表、温经通脉、助阳化气、解肌发表、调和营卫之功效 [4]。主要治疗头痛发热，汗出恶风，鼻鸣干呕，苔白不渴，脉浮缓或浮弱者。临床常用于治疗感冒、流行性感冒、原因不明的低热、产后或病后低热、妊娠呕吐、多形红斑、冻疮、荨麻疹等属于太阳中风、营卫不和者 [5]。
纵观桂枝汤的发展进程，近十年来，相关领域范围内发表了大量有关桂枝汤用药规律、有效成分、临床应用、技术开发等方面的学术文章。但随着桂枝汤研究的不断发展，对于其当前的研究热点和未来发展趋势还没有相关的文献报道 [6] [7]。本篇文章将结合中文文献检索数据库中国知网(CNKI)，运用最新一代信息可视化工具软件CiteSpace6.1.R2，通过绘制相关研究领域的知识图谱，展示桂枝汤的发展动态与历程，呈现其研究前沿领域的热点和趋势 [8]。以期为后续更深入地研究桂枝汤提供一定的参考方向与思路。
2. 资料与方法
2.1. 文献来源及筛选
以中文文献检索数据库中国知网(CNKI)为检索平台，采用高级检索，检索条件为：(主题 = 桂枝汤or题名 = 桂枝汤) AND (发表时间2012-01-01至2021-12-31)。设置好后进行检索，共检索到4282篇文献，通过人工筛选剔除明显不相关的文献，排除国内会议158篇、国际会议10篇、报纸1篇、科技成果20篇、特色期刊中无明确作者的1篇后，共收纳4092篇桂枝汤研究相关文献。
2.2. 数据处理
将收纳的4092篇文献用中文文献检索数据库中国知网(CNKI)自带可视化功能进行可视化分析，再结合Excel绘画出总的发文数量年趋势图。并且，将所有4092篇文献以CiteSpace可识别的Refworks形式导出，导出文件包括作者、机构、关键词、期刊名称、摘要等内容，并用download_***.txt命名。
2.3. 软件参数设置
将有效文件通过CiteSpace 6.1.R2转化为其可识别的数据，时间限定为2012年至2021年，时间切片为1年，分析和计算的节点设置为作者(Author)、机构(Institution)、关键词(Keyword)，阈值设置(Selection Criteria)：Top N = 50。以实现文献的关键词、作者、机构等的知识图谱分析。绘出图谱中的节点大小则表示作者、机构、关键词等的出现次数，节点间的连线粗细代表作者、机构、关键词等的关联程度。
3. 结果分析
3.1. 桂枝汤各年份发文量分析
桂枝汤2012年至2021年十年的发文量及趋势变化统计图(见图1)。该图可以从整体上把握桂枝汤的研究动态：近十年来，桂枝汤相关研究文献量均处于较高发表水平，其发文量趋势总体呈上升状态，表明桂枝汤一直处于研究热点。2012年为十年内发文量最少为354篇；从2012年到2016年桂枝汤相关文献一直处于上升趋势，五年共发文1935篇，其年均发文量为387篇，年均增长15.6篇。2016年到2021年发文量波动变化，该五年发文共2156篇，年均发文量为431.2篇，在2019年出现了近十年发文量最多483篇。
Figure 1. Ten-year distribution and trend of Guizhi Soup from 2012 to 2021
图1. 桂枝汤2012年至2021年十年发文量及趋势变化图
3.2. 发文作者分析
借助Excel进行统计分析，发现2012年至2021年十年时间范围内桂枝汤相关发文数量前三位作者为INVALID (27篇)、李晓(19篇)、王庆国(16篇)，发文量 ≥ 10篇的作者有13位(见表1)。作者是研究桂枝汤的主体，以作者为视图节点，利用CiteSpace6.1.R2对其绘制可视化网络图谱(见图2)，以获得各桂枝汤发文作者在本研究时间范围内的合作关系以及合作强度知识图谱。所得可视化图中N = 496，E = 428，density = 0.0035，表明在收纳的4092篇相关文献中，共涉及了496位相关作者，作者之间的合作关系有428个组合，网络密度为0.0035。由图2可知，研究者之间存在一定程度的交流与合作关系，并已形成了几个较大的研究团队。
Table 1. Author of ≥10 publications
表1. 发文量 ≥ 10篇的作者
Figure 2. Guizhi Decoction literature published author visual network atlas
图2. 桂枝汤文献发表作者可视化网络图谱
3.3. 研究机构分析
经过统计分析，在本文研究十年时间范围内桂枝汤相关发文数量前十的相关机构(见表2)，其中发文数量前三的机构分别为北京中医药大学(206篇)、广州中医药大学(156篇)、山东中医药大学(148篇)。用CiteSpace6.1.R2所得发文机构共视图(见图3)中节点N = 439，连线E = 272，网络密度density = 0.0028，表明在收纳的4092篇有效文献中，共涉及了439所机构，机构之间的合作关系有272个，网络密度较强。通过分析得到：在所有研究桂枝汤的机构中部分机构之间已经形成了较为紧密的合作网络关系，部分机构仍然保持独立研究状态，为了在未来的发展中形成更高的研究效率和营造更好的研究环境，科研机构间的合作与交流关系可以进一步建立和加强。
Table 2. Guizhi soup research published number of top ten institutions
表2. 桂枝汤研究发文数量前十的机构
Figure 3. View of guizhi Soup research published institutions
图3. 桂枝汤研究发文机构共视图
3.4. 关键词分析
3.4.1. 关键词共现分析
关键词是一篇论文的核心内容、核心观点与主要思想，是构成论文不可或缺的一部分，是对论文研究主题的高度的浓缩与概括 [9] [10]。运用CiteSpace6.1.R2对桂枝汤研究相关文献关键词绘制出共现网络图谱(见图4)进行综合分析，节点N = 444，连线E = 1173，密度density = 0.0119，即研究桂枝汤的关键词共计444个，其中建立了1173组相互联系关系，关键词间关联性较强。关键词按照频次进行排序，得到出现次数前十的关键词(见表3)，除去主题词“桂枝汤”之外，关键词中出现频次最高的三个依次为经方(324次)、伤寒论(303次)、张仲景(233次)。对该关键词进行共现分析，有助于系统全面地把握桂枝汤研究领域近十年来的主要研究热点与研究现状为经方、伤寒论等。
Table 3. Top ten keywords in the frequency of Guizhi Decoction research literature
表3. 桂枝汤研究文献出现频次前十的关键词
Figure 4. Guizhi Decoction research literature keywords co-occurrence map
图4. 桂枝汤研究文献关键词共现图
3.4.2. 关键词聚类分析
关键词聚类分析是利用log likelihood ratio (LLR)检验算法的聚类分析，可以将知网中桂枝汤研究文献中得到的零散的关键词进行归类处理 [11]。本文运用CiteSpace6.1.R2绘制出桂枝汤研究文献关键词得到聚类图谱(见图5)，共形成11个聚类标签，每一个聚类标签名都是来源于同类中值最大的关键词，11个聚类标签可以分为名医名方(#2张仲景、#3伤寒论、#7桂枝、#8桂枝汤、#10经方)、适用病情(#0冠心病、#4失眠、#9类风湿)、实践与经验(#1名医经验、#5临床观察)、思想与学术(#6学术思想)四类。该聚类模块化值Q = 0.483，一般认为该值大于0.3则说明聚类结构显著；该聚类平均轮廓值S = 0.7725，一般认为S > 0.5聚类就是合理的，S > 0.7意味着聚类是令人信服的。即本研究的关键词之间联系较为紧密，桂枝汤研究文献之间虽然有差异，但研究的主题相对较为集中 [12]。
Figure 5. Guizhi soup research literature keywords clustering can be viewed
图5. 桂枝汤研究文献关键词聚类可视图
3.4.3. 关键词突现及研究趋势和热点可视化分析
设置突显词最小持续时间(Minimum Duration)为3，数量参数γ取值范围为(0, 1.0)，结果得到17个关键词突显词(见图6)。2012年至2021年十年内桂枝汤的研究主要围绕治疗疾病的适应性。在整个研究进程中，研究者都在不断探索新的治疗方向，持续至今的研究内容包括心功能、西药、儿科、效果和研究进展等方面。
桂枝汤研究关键词时间显示图(见图7)，可直观地显示在2012年至2021年桂枝汤的研究热点以及探究更多的临床应用的研究趋势，对掌握桂枝汤实时发展动态具有重要意义。该时段研究主要分为三个时期：2012年至2016年属于基础研究时期，主题围绕于桂枝汤经典研究和作用开发，研究内容主要集中在桂枝汤的方剂配伍和临床应用上，为之后桂枝汤进一步研究打下基础；2016年至2019年属于研究拓展时期，增加了桂枝汤在疑难杂症和其他难以攻克疾病上的研究，开拓了细胞层面的药理学研究；2019至今属于深化研究时期，随着桂枝汤临床应用和开发研究的不断积累，从细胞分子层面阐释其药理学成为了目前的研究热点，如何妙用经典并融合现代分子检测技术成为未来桂枝汤方剂开发的研究热点。
Figure 6. Guizhi Soup research keywords highlight map
图6. 桂枝汤研究关键词突显图
Figure 7. Guizhi soup research keywords time clustering can be viewed
图7. 桂枝汤研究关键词时间聚类可视图
4. 讨论
本文通过CiteSpace6.1.R2软件对2012年至2021年中文文献检索数据库中国知网(CNKI)上的桂枝汤研究文献的相关作者、相关研究机构、关键词等进行了可视化分析，直观地反映了桂枝汤的研究现状、研究方向、研究热点、发展趋势等。结果表明桂枝汤研究发文量近十年来均处于较高水平且呈现波动增长趋势。其发文作者、研究机构中有一定的联系和合作，分别以李晓、北京中医药大学等为核心，但在未来研究里研究者、研究机构之间紧密性可适当加强。
根据桂枝汤研究文献关键词共现、聚类、突现分析和时间聚类分析可以发现“失眠”、“冠心病”、“类风湿”三类疾病为桂枝汤研究的热点和突破点。陈淼等在“桂枝汤类方治疗心系疾病的Meta分析”中通过对临床的效率、心电图缺血性改变、室性早搏次数、睡眠质量等多方面进行分析，结果发现：桂枝汤类方治疗心系疾病的临床疗效良好，在减轻心电图ST-T缺血性改变、减少室性早搏数量、改善患者睡眠情况等方面优于常规治疗 [13]。刘宇、端木鲁健、王吉元等人也通过桂枝汤类方治疗冠心病患者得出桂枝汤类方能有效治疗冠心病等心血管疾病 [14]。何倩雯等人在“桂枝汤类方治疗类风湿关节炎的研究进展”指出临床实践与实验研究证实桂枝汤类方可以有效缓解类风湿关节炎患者的临床症状，减轻炎症反应，纠正免疫紊乱，并且与西药联合使用具有增效减毒的作用 [15]。
5. 不足与展望
本次研究仅纳入了中文文献检索数据库中国知网(CNKI)的部分文献，纳入数据不全面，使本次研究有一定的局限性。希望后面的研究可以结合多个数据库，获取更加全面和完善的资料，使研究更具说服力和影响力。除此之外，桂枝汤应用广泛，功效较好，但是使用剂型基本上为汤剂，考虑方便性和实用性，以期研究者们研究出更便于携带和使用的桂枝汤剂型。相信在各研究者和研究机构的不断努力下，我们将探知桂枝汤的更多可能性，探求到中医博大精深的文化。
基金项目
四川省中医药管理局2021年度中医药科研专项课题(2021MS108)；成都中医药大学杏林学者学科人才科研提升计划(ZRQN2020001)。
NOTES
*共同第一作者。
#通讯作者。