1. 绝经综合征的概念与危害
1.1. 概念
绝经综合征是指女性在绝经转变时由于卵巢功能的下降或衰退，引起下丘脑–垂体–卵巢内分泌轴功能失调，使雌激素水平下降或波动，促卵泡激素升高等，导致出现潮热盗汗、睡眠问题、焦虑抑郁、烦躁易怒和情绪低落等一系列绝经综合征，主要包括躯体症状(潮热盗汗，心脏不适，睡眠问题和关节肌肉不适)、心理症状(焦虑抑郁，烦躁易怒，情绪低落及身体和精神疲劳)和泌尿生殖道症状(性生活改变，排尿困难和阴道干涩)三个方面 [1] [2] 。
1.2. 危害
绝经过渡早期以潮热出汗、易激动、疲乏无力、抑郁及疑心、心悸、失眠等症状为主；绝经过渡晚期各症状的发生率均较绝经过渡早期明显升高；而绝经后期则主要以性生活障碍、骨关节痛、疲乏无力、失眠、眩晕等症状为主 [3] [4] 。
2. MHT
2.1. 概述
MHT是通过对存在雌孕激素缺乏的围绝经期及绝经后妇女补充相应激素已缓解其围绝经期症状的治疗，是目前国内外公认的治疗围绝经期期综合征的重要手段 [5] 。
2.2. MHT的发展过程
在2000年之前，激素疗法被广泛用于治疗更年期症状，如潮热及外阴、阴道萎缩。在1990年代后期，进行了妇女健康倡议(WHI)试验，以确定HT是否对绝经后影响妇女的某些慢性疾病(例如冠心病(CHD))提供保护 [6] 。中期分析引起了对相关不良结局的担忧，主要是雌激素 + 孕激素联合组乳腺癌风险增加，以及仅使用雌激素组的卒中风险增加。研究人员得出结论，激素疗法的风险–获益状况不支持其用于绝经后妇女慢性病的一级预防，该研究被终止。随后媒体的密集报道导致全球HT的使用急剧和持续下降。但在过去几年中，大量的临床研究的出现，致使更新了一些指南和立场声明，以反映当前的更年期管理方法 [7] 。指南组普遍认为，对于在50~59岁之间或绝经后10年内开始治疗的女性，激素疗法具有有利的风险–获益比。
2.3. MHT的优势
激素疗法可减少或消除潮热，改善睡眠质量、情绪和记忆力；它减轻了更年期泌尿生殖系统综合征的症状和体征，改善阴道干燥，减少性交痛，缓解尿急和后膀胱炎的症状；它减轻关节疼痛并延缓更年期骨关节炎的进展；它减少了与年龄相关的肌肉质量损失，优化了外周胰岛素的使用，并降低了2型糖尿病的风险和进展。虽然现有证据不支持仅将激素疗法用于慢性病的一级预防，但相关研究证明在绝经早期开始激素疗法的有症状女性可能会获得某些慢性疾病的保护，例如老年痴呆及心血管疾病，提高老年妇女的生活质量 [8] [9] [10] 。
2.4. MHT治疗方法的选择及给药途径
1) 雌激素：雌激素是激素疗法的主要活性成分，是治疗更年期症状，尤其是血管舒缩症状的公认
“金标准”。用于激素疗法的雌激素包括结合马雌激素(CEEs)，合成结合雌激素，微粉化17β-雌二醇，雌三醇，戊酸雌二醇和雌二醇半水合物 [9] 。
2) 孕激素：内源性黄体酮在月经周期中起着至关重要的作用，诱导子宫内膜的分泌转化并维持妊娠。由于子宫内膜长期无拮抗地暴露于雌激素会增加子宫内膜增生和癌症的风险，孕激素是子宫完整绝经期妇女全身性激素疗法的一部分 [11] 。孕激素包括天然孕激素、孕酮和一系列与黄体酮或睾酮在结构上相关的合成化合物(统称为孕激素)，它们对心血管和神经系统、乳房和骨骼具有不同的潜在有益作用 [12] 。
3) 复方雌激素 + 孕激素：周期性或序贯性激素疗法包括每日给予雌激素，每月加用孕激素10~14天(每月出血)或每13周加用10~14天(每3个月出血一次)。该方案可最大限度地降低与无拮抗雌激素相关的子宫内膜癌风险 [9] 。另一种方法是连续给予雌激素和孕激素，但孕激素剂量较低，这可能会将相关的乳腺癌风险降至最低；该方案可消除撤退性出血并促进闭经 [13] 。
4) 给药途径：在>60岁的女性中，经皮激素疗法或超低剂量口服产品很有可能比常规剂量全身性激素疗法更合适。在肥胖女性中，首选透皮途径。口服雌二醇对胰岛素抵抗的积极影响大于透皮激素疗法，是糖耐量受损的非肥胖患者的首选 [8] [14] 。
2.5. MHT的启动与停止
国际指南建议，一旦出现绝经期体征或症状，大多数女性年龄在45至55岁之间，应立即开始激素疗法。原发性卵巢功能不全的女性需要更早和持续使用激素疗法(至少在绝经的正常年龄之前)，以防止相关的绝经后慢性疾病 [15] [16] [17] 。
目前激素疗法的使用者可以无限期地继续接受治疗(如果需要，可以终生接受治疗)，或者至少直到患者要求停止治疗。然而，建议定期监测激素疗法，并根据患者不断变化的情况和治疗目标调整类型、剂量和/或给药途径，范围从症状缓解到预防中期/晚期体征和绝经的退行性后果 [18] 。
3. 绝经激素治疗所面临的难点问题
1) 大众对绝经概念的理解不清，很多人错误的认为绝经是人生的必经阶段，是自然现象，无需与不该加以任何医疗手段干预；
2) 对于MHT，大多数老百姓过于恐惧其风险而对于其益处却熟视无睹。
a) 绝经激素治疗与乳腺癌：对于MHT与乳腺癌的关系一直争议不断，目前主流观点认为乳腺癌风险与MHT的关系尚不能下明确的结论，大量研究表明单用雌激素治疗发生乳腺癌风险很低，虽孕激素与乳腺癌风险相关，但风险程度主要与激素的种类及用药时间有关，天然黄体酮、近似天然的地屈孕酮几乎不增加乳腺癌风险 [19] 。
b) 绝经激素治疗与子宫内膜癌：各国指南中均已指出已行子宫切除的女性可单独使用雌激素；为保护子宫内膜，拮抗雌激素对子宫内膜的作用，具有子宫的患者行MHT必需有孕激素，不增加子宫内膜癌风险 [20] 。
c) 大众对绝经激素治疗发胖的担心：传统观念认为口服激素会令人发胖，其实大众所认为的激素多指糖皮质激素，糖皮质激素能促进蛋白质的分解，使糖异生增加，机体内血糖升高，增加了胰岛素抵抗的风险，故易引起发胖。女性到绝经年龄，由于雌激素缺乏会导致糖和脂肪代谢的紊乱，从而绝经女性更容易变胖，而激素治疗本身并不使其发胖，相反激素治疗会降低体内的血脂水平，辅助调节体内脂肪分布 [19] 。
3) 心理因素也会影响对激素疗法的信念和态度。由于围绕MHT使用挥之不去的社会耻辱感，女性也可能感到不安全甚至羞耻。对于需要使用MHT治疗的患者来说，感觉需要向朋友和家人隐瞒使用，或者感觉没有得到医疗保健专业人员的充分支持，可能会在生命中的脆弱时期造成巨大的压力 [11] 。
4. MHT的展望
从上述争议可以看出，虽然目前的主流观点是MHT在医生指导下，在适宜人群中尽早开始，是利大于弊的，但MHT还有一些不足，只有更多、更充分的临床证据才能给与临床工作者正确的指导，尽量减少MHT的弊端，给广大的妇女带来最大的收益。
正确的临床决策基于强有力的临床证据，在MHT的应用方面，以下几方面的循证医学证据需要继续探索。1) 寻找MHT的机会窗，在此期间MHT对健康女性的益处超过任何风险；2) 低剂量的研究：探讨对各系统均有保护作用的最小弊端的雌激素和孕激素最佳剂量，并探讨减少剂量后是否依然能带来治疗效果并能减少不良作用；3) 非激素类药物开发：不断开发能解决绝经相关问题的非激素替代品，以适应禁用激素或不愿使用者的需求。
绝经的相关症状在不同程度上影响着绝经期女性的身心健康，MHT不仅是缓解绝经期症状最有效的措施还可有效地预防骨质疏松和心血管疾病从而整体改善绝经期妇女的生命质量。随着中国社会老龄化的不断加剧，有越来越多的绝经期女性希望寻求MHT在适宜人群中开展，MHT的应用既可以缓解更年期相关症状，也能在一定程度上预防代谢性疾病，提高和改善其生活质量从而造福于广大的中老年妇女。
NOTES
*通讯作者。