慢性肝病患者接种新型冠状病毒冠疫苗研究进展

Research Progress of Novel Coronavirus Vac-cine in Patients with Chronic Liver Disease

摘要: 慢性肝病患者发生严重新型冠状病毒疾病的风险和相关死亡率高于普通人群。欧洲肝病协会及美国肝病协会建议慢性肝病患者优先接种新型冠状病毒冠疫苗(以下简称新冠疫苗)，然而，考虑到这些患者临床试验数据较少，疫苗的有效性以及疫苗相关不良事件的风险仍存在不确定性。在本综述中，我们总结了自新冠疫苗问世以来在慢性肝病患者中开展研究的相关结果。

Abstract: Patients with chronic liver disease have a higher risk of severe novel coronavirus disease and asso-ciated mortality than the general population. The European Hepatology Association and the Ameri-can Hepatology Association recommend that patients with chronic liver disease be given priority for the novel coronavirus vaccine (COVID-19 vaccine). However, given the limited clinical trial data for these patients, there is still uncertainty about the effectiveness of the vaccine and the risk of vac-cine-related adverse events. In this review, we summarize the results of studies conducted in pa-tients with chronic liver disease since the introduction of COVID-19 vaccines.

1. 引言

新型冠状病毒(COVID-19)严重威胁人类健康。新冠疫苗是有效减缓新冠肺炎患者病重率及病死率的重要举措之一。目前许多研究表明新冠病毒可以通过各种可能的途径损害肝细胞，有慢性肝病基础的患者感染新冠病毒后可能加重肝脏损伤 [1] [2] [3] 。美国的一项大型研究表明：肝硬化合并新冠感染患者30天全因死亡率为8.9%，而非肝硬化患者为1.7%，且与非肝硬化患者相比，肝硬化患者住院率更高 [4] 。因此不少研究及欧洲、美国肝病研究协会推荐慢性肝病患者优先接种新冠疫苗 [5] [6] [7] 。本文基于现有证据对慢性肝病患者接种新冠疫苗后的应答情况及安全性进行综述。

2. 新冠疫苗与慢性乙型病毒性肝炎

在He等人的横断面研究中，共纳入362例慢性乙型病毒性肝炎患者(试验组)及87名健康受试者(对照组)，慢性乙型病毒性肝炎中有99例非活动性表面抗原携带者(为血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA < 2000 IU/ml，AST、ALT正常)、73例e抗原阳性患者(接受抗病毒治疗，血清HBsAg阳性、HBeAg阳性，AST、ALT正常或升高)、142例e抗原阴性患者(接受抗病毒治疗，血清HBsAg阳性、HBeAg阴性，AST、ALT正常或升高)、48例肝硬化患者。检测了接种新冠病毒疫苗后抗刺突IgG、抗RBD IgG(抗S-RBD-IgG)和RBD-ACE2阻断抗体应答情况，结果显示，在1、2、3个月时，试验组(1月：抗刺突IgG 97.8%、抗RBD IgG 98.3%、RBD-ACE2阻断抗体72.6%，2月：抗刺突IgG 95.7%、抗RBD IgG 97.4%、RBD-ACE2阻断抗体45.3%，3月：抗刺突IgG 95.5%、抗RBD IgG 98.5%、RBD-ACE2阻断抗体43.9%)及对照组(1月：抗刺突IgG 100%、抗RBD IgG 100%、RBD-ACE2阻断抗体77.4%，2月：抗刺突IgG 100%、抗RBD IgG 95.8%、RBD-ACE2阻断抗体45.8%，3月：抗刺突IgG 93.8%、抗RBD IgG 96.9%、RBD-ACE2阻断抗体28.1%)三种抗体血清阳性率无统计学差异，且研究表明在1、2、3个月时，非活动性表面抗原携带者、e抗原阳性患者、e抗原阴性患者、乙肝肝硬化患者之间三种抗体血清阳性率及抗体滴度无明显差异；与健康对照组相比，慢性乙型病毒性肝炎患者三种抗体滴度下降较慢，主要表现为在1月时，慢性乙型病毒性肝炎患者三种抗体滴度均低于健康对照者，在2月时两组抗体滴度无差异，而在3月时，慢性乙型病毒性肝炎患者三种抗体滴度高于健康对照者 [8] 。与该研究相似，Xiang等人检测了2剂灭活疫苗完全接种后(接种后的中位时间33天，四分位间距为24~48天)149例慢性乙型病毒性肝炎患者的抗S-RBD-IgG和中和抗体，发现慢性乙型病毒性肝炎患者在不同感染阶段的血清阳性率及抗体滴度无明显差异(HBeAg阳性慢性HBV感染：抗S-RBD-IgG100%、中和抗体81.8%，HBeAg阳性CHB：抗S-RBD-IgG 94.7%、中和抗体84.2%，非活动性HBsAg携带状态：抗S-RBD-IgG 81.4%、中和抗体65.1%，HBeAg阴性CHB：抗S-RBD-IgG 84.2%、中和抗体73.7%)，且该研究发现其中接受核苷酸类似物治疗的患者中和抗体滴度显著高于未接受治疗的患者 [9] 。

3. 新冠疫苗与非酒精性脂肪型肝炎

这些年来，随着乙肝病毒疫苗的大规模接种，乙肝病毒感染得到控制，随着生活质量的改善，非酒精性脂肪型肝炎人数逐年上升，非酒精性脂肪型肝炎患者接种新型冠状病毒肺炎后的安全性及有效性受人关注。国内的一项多中心研究通过检测全程接种2剂新型冠状病毒灭活疫苗后至少14天的中和抗体反应，364名非酒精性脂肪型肝炎患者，中和抗体血清阳性率为95.5%，表明非酒精性脂肪型肝炎患者具有良好的免疫原性，刘等人的研究也有相似的结论 [10] [11] 。香港大学通过肝纤维化检测将非酒精性脂肪型肝炎患者分为中/重度非酒精性脂肪型肝炎及轻/无非酒精性脂肪型肝炎两组，发现其接种两剂新冠疫苗(BNT162b2或CoronaVac)后中和抗体血清阳性率无差异：BNT162b2 (n = 228, 77.3%)：第21天71.7% vs 76.6%，第56天100% vs 100%；CoronaVac (n = 67, 22.7%)：第21天7.1% vs. 15.1%，第56天64.3% vs. 83.0% [12] 。

4. 新冠疫苗与自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是一组由免疫介导的肝损伤，部分患者长期使用免疫抑制剂。目前不少研究表明，多种使用免疫抑制剂的免疫相关性疾病患者抗体应答欠佳 [13] 。针对自身免疫性肝病患者接种新冠疫苗后的应答情况及有效性，一些研究人员进行观察研究，德国汉堡大学将接种新冠疫苗(包括mRNA疫苗及载体疫苗)的自身免疫性肝炎患者和原发性胆道胆管炎/原发性硬化性胆管炎患者体液和细胞应答情况进行对比，其研究显示几乎所有患者在接种疫苗后均存在抗体(自身免疫性肝炎抗体血清阳性率97%、原发性胆道胆管炎/原发性硬化性胆管炎抗体血清阳性率99%)，但自身免疫性肝炎患者比健康对照人群及原发性胆道胆管炎/原发性硬化性胆管炎患者总体表现出更低的抗体水平，在T细胞反应中自身免疫性肝炎患者表现出峰值特异性T细胞应答受损，研究并未发现肝硬化与低抗体水平存在统计学意义。与维也纳医科大学前瞻性研究结果相同，在2剂疫苗(mRNA疫苗)接种后所有自身免疫性肝炎/原发性胆管炎患者存在抗体，与之不同的是，该研究并未发现其与健康对照人群抗体中位数水平存在统计学差异 [14] [15] 。Cumali等人通过回顾接种新冠疫苗的自身免疫性肝炎患者的临床转归，发现接种至少1剂新冠疫苗的患者重症新型冠状病毒肺炎发生及死亡的风险显著降低 [16] 。

近来，一些研究报道了关于接种新冠疫苗后出现的免疫介导的自身免疫性肝炎病例。大部分病例患者出现症状的时间与接种疫苗之间的时间间隔较短，表现为发作性的急性自身免疫性肝炎样黄疸，临床表现以皮肤粘膜黄染为主，检验指标上存在肝酶升高、IgG升高、抗核抗体阳性。这些患者予以类固醇治疗，肝功能测试均有所改善 [17] [18] [19] [20] 。除接种新冠疫苗后发生自身免疫性肝炎外，其他自身免疫反应现象也有报道，例如免疫诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)、IgA血管炎、免疫性血小板减少性紫癜、格林-巴雷综合征等 [21] 。既往亦有研究表明甲肝病毒、流感病毒等疫苗诱发或加重自身免疫性疾病可能 [22] [23] 。目前疫苗接种后导致自身免疫现象机制尚不明确，且由于目前只有观察性文章，尚未存在接种新冠疫苗后产生自身免疫性肝炎病例结构化收集，无法明确自身免疫性肝炎是否由疫苗诱导产生。意大利肝脏研究协会(AISF)仍建议自身免疫性肝炎患者接种新冠疫苗 [24] 。

5. 新冠疫苗与肝硬化

Wang等人的一项前瞻性多中心研究 [25] 讨论了慢性肝病患者接受新型冠状病毒灭活疫苗后的安全性及免疫应答情况，其研究纳入完成2剂新型冠状病毒灭活疫苗581人(437名慢性肝病患者和144名健康志愿者)，其中肝硬化患者153例，代偿期肝硬化123例，失代偿期肝硬化30例。研究显示，慢性肝病患者(77.3%)新型冠状病毒中和抗体阳性率明显低于健康对照组(90.3%)，非肝硬化慢性肝病(76.8%)、代偿性肝硬化(78.9%)和失代偿性肝硬化(76.7%)患者的阳性率相似。香港的一项meta研究亦有相同结果(肝硬化85%、非肝硬化85%)，但慢性肝病患者中和抗体阳性率(84%)高于该研究 [26] 。

6. 安全性

许多研究通过观察慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪型肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化患者接种新冠疫苗(灭活疫苗、mRNA疫苗)后的不良反应发生率，发现，其不良反应发生率与健康对照人群相似，其大部分人群的局部及全身不良反应表现为轻度且具有自限性，最常见不良反应为注射部位疼痛、肌肉疼痛、头痛、疲劳等。仅在Wang等人的实验中发现3例慢性肝病患者出现明显的氨基转氨酶升高(3级不良反应)，其中1例发生严重不良事件，但研究表明其均为基线时转氨酶升高 [8] [9] [11] [12] [24] 。

7. 讨论

新型冠状病毒肺炎疫情仍是全球公共卫生紧急事件，且病毒持续变异，接种新冠疫苗仍为最安全、最有效的预防措施之一。慢性肝病患者感染重症新型冠状病毒肺炎的风险增加、死亡风险增加，且目前不少研究表明新型冠状病毒肺炎对肝脏存在直接或间接的损伤，欧洲肝脏研究协会(EASL)和美国肝病研究协会(AASLD)提倡慢性肝病患者优先接种新冠疫苗进行有效预防 [6] [7] 。本文通过现有数据发现新冠疫苗在慢性肝病患者中的不良反应轻微，且具有自限性，主要以注射部位疼痛、疲劳、发热、头痛等为主。从目前各项研究结果来看，新冠疫苗对慢性肝病患者具有较好的抗体应答，即使一些研究发现慢性肝病患者抗体阳性率低于健康人群，但疫苗在减少病重率及死亡率上发挥着重要的作用，即使是变种病毒 [26] 。

虽有一些研究报道了关于接种新冠疫苗后出现的免疫介导的自身免疫性肝炎病例，基于目前尚未有证据表明这些病例是由接种疫苗后直接导致，且根据目前已发表的对比性数据，接受免疫抑制治疗的自身免疫性肝炎(伴或不伴肝硬化)患者在感染时是发展为重症新型冠状病毒肺炎的高危人群 [27] [28] ，因此，考虑接种新冠疫苗的好处大于自身免疫性肝炎疾病加重的潜在风险，仍建议自身免疫性肝炎患者接种新冠疫苗 [24] 。

综上所述，新型冠状病毒在慢性肝病患者中是安全的，收益大于风险，应减少慢性肝病患者对疫苗接种的犹豫。未来的研究应着眼于每种疫苗类型的不良事件，并认真研究接种后严重不良事件的机制，加强对临床结果的充分报告。

NOTES

^*通讯作者。