炎症因子与冠心病相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation between Inflammatory Factors and Coronary Heart Disease

摘要: 冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)是指冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。冠心病的主要病理生理基础之一是动脉粥样硬化，而炎症反应参与了动脉粥样硬化的发生、发展，因此炎症反应在冠心病的发病过程中扮演着重要的角色。本文对部分炎症因子同冠心病的相关性进行了综述，希望能为冠心病的诊断、治疗及预后判断提供一些有价值的参考依据。

Abstract: Coronary heart disease (coronary atherosclerotic heart disease) refers to the narrowing or blockage of coronary arteries due to atherosclerotic lesions, leading to myocardial ischemia, hypoxia, or ne-crosis, resulting in heart disease. One of the main pathophysiological foundations of coronary heart disease is atherosclerosis, and inflammatory reactions are involved in the occurrence and develop-ment of atherosclerosis. Therefore, inflammatory responses play an important role in the patho-genesis of coronary heart disease. This article provides a review of the correlation between certain inflammatory factors and coronary heart disease, aiming to provide valuable references for the di-agnosis, treatment, and prognosis assessment of coronary heart disease.

1. 引言

随着我国经济的飞速发展，人民生活水平的不断提高，我国冠心病的发病率也呈逐年上升的趋势。据调查，2013年中国大陆≥15岁人口冠心病的患病人数为1140万人，比2008年调查的全年龄段冠心病患病人数增加了约108万。根据《中国卫生健康统计年鉴2020》，2019年中国城市居民冠心病死亡率为121.59/10万，农村为130.14/10万。2019年冠心病死亡率继续2012年以来的上升趋势，农村地区上升明显，到2016年已超过城市水平 [1] 。目前，我国正面临人口老龄化和代谢危险因素持续流行的双重压力，冠心病的负担仍将持续加重，因此需要对冠心病开展更深入的研究。冠心病是心内科最常见的疾病之一，目前许多研究已证实，高血压、高血糖、肥胖、不良生活方式、社会心理压力等可逆因素以及性别、年龄、家族史等不可改变的因素均与冠心病的发生有关 [2] ，且季节交替、过度劳累、剧烈运动、情绪激动、暴饮暴食和酗酒等情况下也会诱发冠心病的发作 [3] 。另外，也有大量研究证实动脉粥样硬化的本质是一种慢性炎症反应。而反映炎症反应的重要指标则是炎症因子，该物质可介导多种免疫反应，表现在其不仅直接参与了动脉粥样斑块破裂的发生，还与冠心病的发生、发展密切相关 [4] 。因此，若要对冠心病的早期诊断及治疗制定更为全面的策略，有必要分析炎症因子与冠心病的关系。本文就部分炎症因子同冠心病的关系综述如下。

2. 炎症因子与冠心病的相关性

2.1. HMGB1

高迁移率族蛋白B1 (High mobility group box 1, HMGB1)是一种广泛存在的核蛋白，主要参与转录调控、DNA复制修复和核小体组装 [5] 。HMGB1最初被认为是一种细胞核内的转录因子，后来发现它也可以在胞浆和细胞外被释放出来，参与炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生和血管损伤等生理和病理过程 [5] 。近年来，研究表明HMGB1在心血管疾病中也起着重要作用，尤其在冠心病的发病机制中具有重要作用。其导致冠心病的机制可能有 [6] [7] [8] [9] ：① HMGB1通过激活炎症反应和促进血管平滑肌细胞增殖、迁移和分泌基质金属蛋白酶等方式参与冠状动脉狭窄和斑块形成。研究表明，HMGB1可以诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移，促进斑块形成，同时还可以促进内皮细胞的损伤和凋亡，加重斑块形成和冠状动脉狭窄。② HMGB1会引起心肌细胞死亡，心肌细胞死亡是冠心病发生的一个重要机制。研究表明，在心肌缺血缺氧的条件下，HMGB1可以通过调节凋亡和坏死途径，引起心肌细胞死亡。具体来说，HMGB1可以促进半胱氨酸—天冬氨酸蛋白酶(Caspase)的激活，从而引起心肌细胞凋亡。此外，HMGB1还可以激活核酸酶(DNase)，导致DNA的降解，进而引起心肌细胞坏死。这些机制导致心肌细胞死亡，从而加重了冠心病的病情。③ HMGB1通过激活血小板表面的受体(如Toll样受体2和糖蛋白VIb3)，促进血小板的聚集和凝聚，导致血管内皮细胞的损伤和血栓的形成，从而加重冠心病的病情。④ HMGB1通过影响内皮依赖性舒张作用、激活钙离子通道和促进血管平滑肌细胞增殖等途径来影响血管的收缩和扩张，进一步影响心脏的血液供应和功能，导致心脏的负荷增加和血液供应不足。另外，有研究显示，HMGB1每在血液中提高1个标准差单位，冠心病的死亡率则会提高75% [10] 。

2.2. MCP-1

单核细胞趋化蛋白1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1, MCP-1)是一种趋化因子，可由血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等多种细胞表达与分泌，目前认为MCP-1导致冠心病的机制 [11] ：① 促进炎症反应：MCP-1可以诱导单核细胞和巨噬细胞向病变部位移动，同时也可以刺激这些细胞产生炎症介质。这些炎症介质会引起病变区域内的炎症反应，促进斑块的形成和进展。② 促进血管内皮细胞功能障碍：血管内皮细胞在维持血管生理功能上扮演着关键的角色，例如，血管内皮细胞通过形成连续的细胞层构成血管内膜，保持血管的完整性和稳定性。血管内皮细胞可以表达黏附分子，吸引和引导白细胞的迁移，并参与炎症细胞的激活和炎症介质的释放。此外，在血管损伤和修复过程中，血管内皮细胞可以通过分化和增殖形成新的内皮细胞，促进血管内膜的修复和再生。MCP-1可以刺激血管内皮细胞表达粘附分子，从而使血管内皮细胞和单核细胞黏附在一起。这种黏附作用可能导致血管内皮细胞功能障碍和血管壁的破坏，从而加速斑块的形成和进展。谢明斌 [12] 、寒霜等 [13] 发现，中、重度冠状动脉病变组患者的MCP-1的水平高于轻度冠状动脉病变组，而重度冠状动脉病变组患者的MCP-1的水平高于中度冠状动脉病变组，且MCP-1的水平与冠心病患者Gensini评分均呈正相关。提示MCP-1为冠心病患者冠状动脉病变程度加重的危险因素。MCP-1水平与冠心病患者冠状动脉病变程度呈正相关。赵晨等 [14] 发现，合并冠心病的高血压患者中，血清MCP-1呈高表达，且随着SNYTAX评分的升高及病变严重而增高，Logistic分析及随访结果也显示合并冠心病的高血压患者血清MCP-1越高，再次心肌梗死及死亡的风险也越高。提示MCP-1的升高是高血压发生冠心病的危险因素，可用于评估冠心病的严重程度及预后。以上研究都提示出MCP-1成为预测冠心病的一种炎性标志物具有可能性。

2.3. TNF-α

肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α)是一种由免疫细胞产生的蛋白质，参与调节炎症反应和免疫应答。研究发现，在冠心病的发生和发展中，TNF-α发挥着重要作用。TNF-α参与冠心病发生、发展的作用机制在于：① 内皮细胞在冠状动脉中起着保护作用，维持血管张力和血栓形成等功能。但TNF-α会导致血管内皮细胞损伤，使内皮细胞的通透性增加，从而促进脂质在管壁沉积，导致粥样硬化斑块的形成 [15] 。② TNF-α是免疫细胞释放的重要炎症介质之一，能够刺激炎症反应并增加血管通透性。炎症反应能够导致血栓形成、血管收缩和血管平滑肌增生等异常，进而导致冠状动脉病变和心肌缺血 [16] 。③ TNF-α会抑制脂蛋白酶的活性，导致脂质降解受阻，进而形成斑块 [17] 。另一方面，研究发现TNF-α在心力衰竭的发生、发展中也扮演着关键的角色，Nunes JPS等 [18] 研究了40位南美锥虫病心肌病患者的冷冻人类心脏组织样本后发现，TNF-α会诱导硝基氧化应激增加并降低线粒体膜电位，导致心肌细胞糖酵解和线粒体ATP产生减少、脂肪酸氧化依赖性以及质子泄漏和非线粒体耗氧量增加。线粒体占心肌细胞体积的40%，并产生95%的细胞ATP，用来维持心脏收缩的终生周期。TNF-α通过促进氧化和亚硝化应激以及损害能量产生等途径，对心肌细胞的线粒体造成直接损伤，这些途径会刺激心肌细胞，导致心肌细胞肥大、凋亡，还会促进心肌肥厚以及心室重构，最终会使得患者的心肌收缩能力下降以及改变心肌细胞的膜电位，导致心律失常、心力衰竭等心血管事件的发生风险增加。此外，TNF-α还与冠心病的早期诊断、预测其预后有关。李国敏等 [19] 发现联合检测血清中IL-6、TNF-α和MCP-1可提高冠心病的阳性检出率，这对冠心病患者的早期诊断具有重要意义。袁奇等 [20] 研究表明TNF-α在老年冠心病患者中表达水平较高，对临床诊断、预后及预防具有重要的临床意义。综上，TNF-α作为预测冠心病风险的炎症因子似乎是合理的。

2.4. BDNF

脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)是一种神经营养因子，可以促进神经元的生长、存活和功能维持，并影响整个大脑的神经传递 [21] ] [22] [23] [。近年来的研究发现，BDNF也参与调节与冠心病发病相关的几个生物学过程，如粘附分子的产生、炎症过程失调、脂质代谢异常以及动脉粥样硬化斑块的形成 [24] [25] [26] 。例如，一项研究表明，BDNF能减轻氧–葡萄糖剥夺和再氧化引起的炎症 [24] 。另一项研究表明，BDNF的产生可能促进脂质代谢 [26] 。此外，激活BDNF可能有助于预防动脉粥样硬化 [25] 。

但就其在冠心病患者中的表达而言，研究结果存在争议。例如，Sustar A等 [27] 通过对208名冠心病患者和156名健康对照者的血浆BDNF浓度进行测定，结果显示冠心病患者血浆BDNF浓度较低，表明血浆BDNF浓度降低可能与冠心病的发病机制有关。Xia F等 [30] 通过对207例冠心病患者和40例疾病对照患者(因不明原因胸痛或疑似冠心病症状就诊，经冠状动脉造影诊断为非冠心病者。)以及40例健康对照患者(40名年龄和性别匹配的健康受试者作为健康对照)的血清标本检测后也发现冠心病患者的BDNF低于疾病对照患者和健康对照患者；并且BDNF与冠心病患者的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇呈负相关。BDNF与Gensini评分呈负相关，表明BDNF与冠心病患者狭窄程度呈负相关。目前认为冠心病患者血浆BDNF浓度较低的原因可能是：BDNF是通过促进脂质代谢，抗动脉粥样硬化，减少炎症反应在冠心病中发挥心血管保护作用 [25] [26] 。而这些生物学过程(脂质代谢、动脉粥样硬化和炎症反应)在冠心病患者中加重，这意味着BDNF的生理作用受到抑制，表明其表达减少 [28] [29] 。因此冠心病患者血浆BDNF浓度较低。而以下两项研究却得出了相反的结论。宋智斌等 [31] 通过检测冠心病组164例和非冠心病组82例患者的血清标本后发现，与非冠心病组比较，冠心病组患者血清BDNF水平显著升高。且与单支病变患者比较，双支病变患者、3支病变患者血清BDNF水平显著升高，与双支病变患者比较，3支病变组患者血清BDNF水平显著升高。同时多因素非条件Logistic回归分析显示，BDNF是冠心病发病的危险因素。同样，一项研究将132例冠心病患者作为实验组，同期145例体检健康者作为对照组，对比两组的血清标本后也得出：实验组BDNF水平高于对照组，且BDNF水平与狭窄血管数呈正相关 [15] 。

此外，越来越多的证据表明BDNF与心肌细胞凋亡和心肌纤维化存在关联性。最近的一项研究发现，肥胖和社会心理压力的结合会导致海马功能障碍以及心脏凋亡和纤维化，海马和心肌中BDNF水平降低，其机制可能是肥胖和社会心理压力通过消耗心脏BDNF含量协同恶化心肌结构和功能，导致氧化应激增加。这种合并症可能通过较低的BDNF水平引发行为缺陷并诱导海马重塑 [32] 。另外一项研究发现，对糖尿病大鼠同时施用植物乳杆菌和菊粉对其肠道、血清和心脏的血清素和BDNF具有有益作用，同时伴随着其心脏受体的更高表达以及心脏凋亡和纤维化标志物的更低水平 [33] 。综上，以上的几项研究可以提示BDNF可能成为诊断冠心病的重要指标，但对于其在冠心病患者中存在争议表达的原因以及BDNF对心肌细胞凋亡和心肌纤维化的直接作用都仍未完全了解。值得在未来的研究中探讨。

2.5. ADAMTS-4

含I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-4 (A disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type-1 motifs-4, ADAMTS-4)是一种蛋白酶，它属于ADAMTS家族，这是一组与基质金属蛋白酶相关的酶。ADAMTS蛋白酶是一个高度保守的蛋白质家族，可由多种细胞合成及分泌，在不同组织中表达并在分化和稳态中发挥重要作用 [34] 。因此，它们的失调预计与许多疾病的发病机制和进展有关。ADAMTS-4主要由巨噬细胞分泌，由一系列组织表达，最突出的是内分泌器官、肺和脑，但也存在于心血管系统中 [35] 。目前关于ADAMTS-4的表达调控尚不完全清楚，但它在转录、翻译和通过生理增强剂或抑制剂等多个水平上受到严格控制。几种增强因子，如白细胞介素1、肿瘤坏死因子、转化生长因子β、白细胞介素17、纤维连接蛋白、视黄酸和脑啡肽酶已被确定。相反，已知α-2-巨球蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂-3是其生理性抑制剂 [36] [37] 。研究证实，ADAMTS-4与关节炎、骨质疏松、肿瘤、心血管疾病等多种疾病的发生、发展有着密切的联系 [38] 。

随着对冠心病研究的不断深入，发现金属蛋白酶与炎症反应在在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用。ADAMTS-4属于金属蛋白酶家族，主要通过其酶活性在冠心病的发展过程中产生作用。多项研究表明，ADAMTS-4导致冠状动脉粥样硬化的机制可能有以下几面。其一，促进基质金属蛋白酶(MMP)的活化：ADAMTS-4能够促进MMP的活化，MMP是一类酶，可以降解动脉壁中的胶原蛋白和弹性蛋白等结构蛋白。当ADAMTS-4的活性增加时，MMP的活性也会增加，从而导致动脉壁的结构蛋白被降解，使得动脉壁变得松弛和脆弱 [39] 。其二，降解Versican：Versican是细胞外基质多功能蛋白聚糖的一种，主要由平滑肌细胞产生。Versican在血管壁的形成和维持中起到关键作用。它与其他基质蛋白质(如胶原蛋白和纤维连接蛋白等)相互作用，调节血管基质的组织结构和稳定性。Versican的缺失或异常表达可能导致血管壁的脆弱性增加，易于出现血管破裂和血管壁膨出等疾病 [40] 。在应激条件下，如血流量增加和剪切应力增加，受损的内皮细胞表达粘附分子，促进低密度脂蛋白摄取、单核细胞外渗和血小板粘附。促炎环境(部分由巨噬细胞激活支持)有利于载脂巨噬细胞转化为泡沫状细胞，泡沫状细胞积聚成团块形成动脉粥样硬化斑块。平滑肌细胞在促炎条件下迁移并促进氧化低密度脂蛋白摄取、斑块形成和细胞外基质增厚。受损和凋亡的平滑肌细胞过度表达Versican，它们被ADAMTS-4降解，进一步促进血管萎缩。最后，慢性炎症会引发纤维化，导致结缔组织积聚，从而硬化血管 [41] [42] 。此外，有研究发现，Versican在斑块的稳定性中起到关键作用，ADAMTS-4对Versican的降解进一步破坏了动脉粥样硬化斑块的稳定性，进而促进血栓的形成，导致不利的患者预后 [38] 。

多项研究表明，ADAMTS-4的血清表达水平可用于诊断和预测冠心病的严重程度，以及区分冠心病患者和非冠心病患者，敏感性为76%，特异性为69%。此外，与对照组相比，动脉粥样硬化斑块患者的血清ADAMTS-4水平显著更高，预测冠心病的敏感性为76.2%，特异性为67.7% [43] [44] 。且病变血管数量增加和严重狭窄的患者具有更高的表达水平，表明冠心病的严重程度也与血清ADAMTS-4水平相关 [43] 。在其他具有不同基础疾病的患者组中，也研究了ADAMTS-4的血清表达水平与冠心病发生风险的相关性。Karakose M等 [45] 通过对比56名原发性甲状旁腺功能亢进患者和61名健康志愿者后发现ADAMTS-4的表达水平与原发性甲状旁腺功能亢进症患者的较高心血管风险呈正相关。另外一项研究也发现ADAMTS-4的表达水平与特发性促性腺功能低下患者的较高心血管风险呈正相关 [46] 。此外，观察到糖尿病患者的ADAMTS-4水平明显高于非糖尿病冠心病患者，这表明ADAMTS-4也可能与糖尿病相关的动脉粥样硬化有关 [44] 。

3. 结语与展望

本文概述了以上这几种炎症因子与冠心病的相关性，以上的研究表明，炎症因子在冠心病的发生、发展中起着至关重要的作用，且检测方便、价格低廉，因此能够为冠心病后续的诊断和治疗提供指导。同时通过研究各种炎症因子独特的特征和所涉及的信号通路，通过揭示这些机制，可以为开发新的治疗策略提供目标和方向，为靶点治疗药物研发提供依据，也为冠心病的治疗提供了新思路，有助于实现个体化治疗的目标。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。