正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死的相关性研究进展

Research Progress on the Correlation between Euthyroid Sick Syndrome and Acute Myocardial Infarction

摘要: 随着社会经济的迅速发展、人民生活水平的提高以及生活节奏的加快，我国心血管疾病发生率仍然呈增高趋势，尤其是急性心肌梗死，且其多发人群呈逐年年轻化趋势，尽管近年来药物治疗和心肌再灌注程序取得了很大的进展，但急性心肌梗死的短期和长期死亡率仍居高不下，正常甲状腺病态综合征是指无明显甲状腺疾病的情况下出现的甲状腺激素水平异常，在急性心肌梗死患者中常见，近年来多项研究表明正常甲状腺病态综合征严重影响急性心肌梗死的严重程度，且其甲状腺激素浓度的改变可作为急性心肌梗死病情严重程度及不良预后的强有力的预测因子。本文将对正常甲状腺病态综合征的概念、发病机制及其与急性心肌梗死的相关性等进行综述。

Abstract: With the rapid development of social economy, the improvement of people’s living standards and the acceleration of the pace of life, the incidence of cardiovascular diseases in China is still increas-ing, especially acute myocardial infarction, and its prone population is becoming younger year by year, although drug therapy and myocardial reperfusion procedures have made great progress in recent years. However, the short-term and long-term mortality of acute myocardial infarction is still high. Euthyroid sick syndrome refers to abnormal thyroid hormone levels in the absence of obvious thyroid disease, which is common in patients with acute myocardial infarction. In recent years, a number of studies have shown that euthyroid sick syndrome seriously affects the severity of acute myocardial infarction. The change of thyroid hormone concentration can be used as a powerful pre-dictor of acute myocardial infarction severity and poor prognosis. This article will review the con-cept, pathogenesis and correlation between euthyroid sick syndrome and acute myocardial infarc-tion.

1. 引言

正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick syndrome, ESS)又称非甲状腺疾病综合征(nonthyroidal illness syndrome, NITs)，也称为低T3综合征(Low T3 syndrome, LT3s)，是指在没有已知的内在甲状腺疾病的患者中甲状腺激素浓度的改变，主要反映了急性或慢性全身性严重疾病或应激状态下的甲状腺激素代谢紊乱，主要特点为血清学检查异常，其表现为：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平降低，反T3 (rT3)水平升高，总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)水平正常或下降 [1] [2] 。传统观点认为这是一种机体的自我保护机制，可降低机体新陈代谢率、促进机体储存能量 [3] [4] 。近年来许多研究显示ESS与许多危重疾病的进展和不良预后密切相关，尤其与心血管疾病的发展关系密切，急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)并发ESS发生率高，ESS可以评估AMI的严重程度，并可作为其不良预后的独立预测因子 [5] [6] 。

2. 正常甲状腺病态综合征的发病机制

正常甲状腺病态综合征常常合并出现在多种疾病中，如心肌梗死、肺炎、肾衰竭、肝硬化、严重感染、恶性肿瘤、器官移植以及外科手术等 [7] ，其甲状腺激素水平的变化与以下几种机制有关 [8] ：1) 下丘脑–垂体–甲状腺轴(HPT轴)异常；2) 5’脱碘酶活性异常；3) 甲状腺激素结合蛋白水平降低；4) 多种细胞因子参与；5) 甲状腺激素受体的改变；6) 硒缺乏；7) 缺血与缺氧；8) 应激状态；9) 高龄；10) 药物。

3. 正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死的关联

甲状腺激素(thyroid hormone, TH)是心脏功能和心血管血流动力学的重要调节因子，心肌和血管内皮组织中富含甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors, TR)，对循环中TH浓度的变化十分敏感。三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)是一种具有生物活性的甲状腺激素形式，也是唯一一种运输到心肌细胞中的TH，它与核受体蛋白结合，激活一些心脏基因的表达，诱导正调控基因的转录，如α-肌球蛋白重链、肌浆网Ca²⁺-腺苷三磷酸酶(SERCA 2)和Na⁺/K⁺-腺苷三磷酸酶 [9] 。研究发现，TH可影响心脏的分化生长和发育，对心血管系统具有调节和促进作用。T3是TH中最活跃的成分，既往研究表明，T3在调节和促进心血管功能方面发挥着重要作用，包括调节心脏血流动力学、增强心肌收缩力、降低外周血管阻力、减轻炎症反应、改善心肌能量代谢 [10] 。T3可使外周血管动脉数值和长度密度降低25%，LVID/LVPW (收缩期左心室内径与左心室后壁厚度之比)比值增加39%，同时可使心肌梗死后梗死周边区新生血管密度增加15.8%，另外还可减少心肌纤维化空间6.9%，减少心肌梗死面积4.3%，其主要通过增加编码基因α-MHC (主要组织相容性复合体)和SERCA2 (心肌肌浆网Ca²⁺-ATP酶)的表达并抑制β-MHC和PLN (肌浆网受磷蛋白)的表达增加肌浆网中Ca²⁺的摄取，提高心肌细胞内Ca²⁺浓度，从而提高心肌收缩力，另外有学者提出T3减轻炎症反应主要是通过降低炎性细胞因子白细胞介素6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平 [3] [10] [11] 。

3.1. 正常甲状腺病态综合征在急性心肌梗死中的发生率

Kumar [12] 等人的一项关于正常甲状腺病态综合征与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)发病率的关系的研究数据表明在100名急性心肌梗死患者中，有27名患者患有正常甲状腺病态综合征，且ESS为急性心肌梗死强有力的预后指标，与其死亡率增加显著相关。国内外研究显示在ACS患者中低T3综合征的患病率在5%~35% [13] [14] [15] 。值得注意的是，与非ST段抬高型心肌梗死(Non ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)患者相比，ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者并发低T3综合征似乎更常见 [13] 。Pimentel [14] 等人的另一项研究报道表明，与NSTEMI组相比，STEMI组的甲状腺激素浓度改变更为明显。

3.2. 正常甲状腺病态综合征影响急性心肌梗死患者的血流动力学稳定及心输出量

Nimra Gilani [16] 等人在一项对雌性大鼠的研究中表明在左心室组织中分析表达的基因包括两种完整的TT蛋白，即亲联蛋白-2 (Junctophilin-2, Jph-2)和桥联整合因子-1 (BIN1)，T3缺乏会影响T小管(TT)结构，导致TT周期性显著降低，横向小管减少，但纵向小管增加，从而减少了Ca离子的释放和重新摄取，引起心肌细胞肌节延长，从而心肌收缩力下降；另外在心肌细胞水平上，甲状腺激素，特别是三碘甲状腺原氨酸可以改变钠离子、钾离子和钙离子的离子通道，并影响心脏和血管平滑肌细胞的各种细胞内通路，进而影响心输出量 [17] [18] 。在血管水平上，三碘甲状腺原氨酸有助于维持血管内皮细胞的完整性、以及外周动脉阻力和舒张压的稳定；同时，轻微变化的甲状腺状态亦可导致心率变化，进而影响血流动力学的稳定和心输出量 [19] 。

3.3. 正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死患者冠脉病变程度的关联

Na Yu [20] 等人认为FT3水平与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈独立且负相关，Wang [21] 等人认为低T3水平减少了心输出量，使冠脉血流量减少，加重了冠脉病变程度，杜绒贵 [22] 学者发现低T3水平与冠状动脉血管病变的发生发展存在相互关系，是冠状动脉病变数及狭窄程度的一个预测因素，白民富 [23] 、王晶 [24] 等人的研究证明急性心肌梗死合并正常甲状腺病态综合征者冠脉病变程度更重、三支及双支病变比例更高，且FT3水平与冠脉病变程度呈独立负相关。另外袁晓旭 [25] 等人发现急性心肌梗死合并低T3综合征组冠脉钙化比例明显高于甲状腺功能正常组，FT3每升高一个单位，患者冠状动脉发生钙化风险下降37.2%。

3.4. 正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死患者心肌再灌注的关联

近年来，直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)是急性ST段抬高型心肌梗死的首选再灌注手段，取得了极大的治疗效果，尽管如此，仍有30%~50%的患者在PPCI后出现冠状动脉微血管功能障碍(coronary miscrovascular dysfunction, CMVD)，其中1%~3%表现为冠脉慢血流或无复流，目前已明确导致CMVD的病理生理机制，主要为远段微血管阻塞、缺血再灌注损伤、循环血细胞聚集及血小板活化、炎症反应等 [26] [27] 。甲状腺激素通过血脂水平影响急性心肌梗死患者的心肌再灌注水平，正常甲状腺病态综合征患者胆固醇酯转移蛋白活性降低，进而导致肝脂酶活性降低，减少了胆固醇酯的转运量，导致体内总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高，促进CMVD的发生 [23] [28] 。同时正常甲状腺病态综合征时炎症因子释放、加剧炎症反应、增加心肌缺血再灌注损伤后的冠脉阻力，进一步促进了CMVD的发生 [29] [30] 。另外陈灵芝 [31] 等人通过研究发现低T3综合征组AMI患者PCI后心肌再灌注水平低，T3水平可间接反应心肌再灌注水平，袁晓旭 [25] 等人认为低T3与冠脉慢血流的发生有显著相关性。

3.5. 正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死患者心功能的关联

甲状腺功能异常可引起心肌耗氧量增加、机体氧化剂清除能力下降、过氧化产物增加激活氧化应激而参与心室重构 [32] 。有学者发现正常甲状腺病态综合征中低水平的T3与更大的左室直径和左室舒张末期容积以及左室收缩功能的降低有关 [33] 。Pimentel [34] 等人发现急性心肌梗死后心功能障碍与正常甲状腺病态综合征的发生相关，且rT3水平与心功能分级呈正相关。目前NT-ProBNP作为评估心力衰竭严重程度的指标，国外研究发现血清FT3水平与NT-ProBNP呈负相关，且较低的FT3水平与心肌梗死后心力衰竭、左室射血分数下降有关 [35] 。此外，更有学者发现在AMI患者中，低T3与心室功能受损有很强的联系，因此T3水平可能是心室功能恢复的一个预测因子 [36] 。

3.6. 正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死患者预后的关联

正常甲状腺病态综合征通过增强心肌细胞的自律性来改变其电生理特性，同时缩短动作电位的持续时间，进而导致心律失常的发生 [17] 。ESS中的异常甲状腺状态会增加冠状动脉疾病和心血管疾病死亡率的风险 [37] 。Kazukauskiene [38] 等人的一项纵向观察性研究发现正常甲状腺病态综合征是AMI患者短期和长期不良结局的重要指标，且较低的T3水平明显增加心源性死亡风险。近年来的国内外研究也发现在接受PCI治疗的STEMI患者中，低T3是主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)的独立标志物，且其短期和长期死亡率与低T3综合征相关 [39] [40] 。国外一项针对AMI患者进行的研究证明较低的T3水平与心力衰竭、血清生物标志物(肌钙蛋白T和氨基末端脑利钠肽前体)、心肌损伤程度存在明显相关性 [41] [42] 。Paudel [43] 等人更是发现在ACS组中，甲状腺激素轻微变化的患者心力衰竭发生率、住院时间和死亡率都较高。此外，一项国外报道称，STEMI患者在事件发生后40天通过心脏磁共振成像评估的跨壁受累程度与T3水平密切相关 [44] 。Li [45] 等人的一项关于中国急性ST段抬高型心肌梗死合并轻度甲状腺功能障碍的研究表明STEMI合并低T3综合征组预后更差，院内死亡率以及心血管和全因死亡的发生率更高。Jabbar [46] 等人的一项前瞻性多中心观察性研究表明，与甲状腺功能正常组相比，LT3S患者的全因死亡率更高，曹倩 [47] 等人的一项为期12个月的前瞻性队列研究发现接受PCI治疗的ACS患者合并低T3综合征组较甲状腺功能正常组有更高的全因死亡率和心源性死亡率，高边 [48] 等人认为LT3S与非阻塞型冠状动脉心肌梗死(myocardial infarction with no obstructive coronary atherosclerosis, MINOCA)后的不良结局独立相关，LT3S的常规评估可为该特定人群提供有价值的预后信息。苏文 [49] 等人认为LT3S与AMI患者更严重的心肌损伤和院内死亡率增加有关，另外李炳强 [32] 等人认为FT3水平降低与AMI患者PCI术后MACE发生风险增高有关。

4. 急性心肌梗死合并正常甲状腺病态综合征的甲状腺替代治疗

严重的心血管疾病，如急性心肌梗死，可以改变甲状腺激素的分泌和外周转化，导致正常甲状腺病态综合征。Zeng [10] 等人的一项小鼠试验研究发现T3预处理后可降低心肌梗死后炎性细胞因子的水平，减少心肌梗死面积，抑制心肌细胞凋亡，限制左室重构，改善左心室功能，同时通过激活IGF-1/PI3K/AKT信号通路，减少心肌梗死后功能障碍的发生，实施对心脏的保护作用。Gilani [16] 等人的研究中表明T3处理可使心肌组织中TT结构正常，增强心肌收缩力，并逆转TH缺乏对体内心脏功能测量的不良反应。国外一项动物实验研究表明，对急性心肌梗死者予以适量补充甲状腺激素可以减少心肌细胞的死亡数量、改善心脏血流动力学、抑制心室重塑、促进心肌功能的恢复 [50] 。Yang [51] 等人的研究表明口服小剂量甲状腺激素治疗可降低ESS的严重程度，并通过增加HSP70和MHCα表达来预防心肌缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury, IRI)。尽管如此，目前关于急性心肌梗死合并正常甲状腺病态综合征是否需要治疗存在极大争议，且缺乏相关临床数据支撑，另外对于此类患者，更是缺乏关于应何时补充甲状腺激素、疗程需要多长时间、补充哪一种甲状腺激素(T3或T4)更合适的研究 [35] [52] [53] [54] 。

5. 结论

正常甲状腺病态综合征在急性心肌梗死患者中很常见，尤其是在STEMI患者中。正常甲状腺病态综合征表现的是一种激素失衡，可能显著影响急性心肌梗死的病理生理机制、心血管血流动力学、心输出量、心肌再灌注以及心功能，近年来国内外研究表明正常甲状腺病态综合征与急性心肌梗死的发生、发展密切相关，且越来越多的证据证明正常甲状腺病态综合征在评估急性心肌梗死的严重程度和短期及长期预后方面有重大预测价值，尤其是低FT3水平与AMI的病情严重程度及预后有显著相关性。但对于这一强大的预测标志物何时以及如何在临床中实施，需要更进一步的高质量研究来阐明。另外，也有学者提出急性心肌梗死期间短暂的低T3状态可能通过减少缺血应激期间的能量消耗、心率和氧气消耗来保护心脏。因此，对于急性心肌梗死合并正常甲状腺病态综合征是否需要甲状腺激素替代治疗没有确切的临床研究结论，学者之间也存在极大争议，因此需要开展更多的临床试验为是否应对合并ESS的AMI患者予以甲状腺激素替代治疗提供科学依据，从而进一步改善急性心肌梗死患者的预后、提高其生存质量。

NOTES

^*通讯作者。