肾功能不全患者血糖管理策略

Strategies for Glycemic Management in Patients with Renal Insufficiency

摘要: 近年来，糖尿病合并肾功能不全已经成为导致终末期肾病的主要原因。在患者出现肾功能损伤情况下，其体内的血糖代谢变得更加复杂；既易发生高血糖，同样也会由于体内代谢状态紊乱而产生低血糖。因此，糖尿病合并肾功能不全患者的血糖标准和用药方案需根据自身肾功能的变化合理且个体化制定。本文对不同阶段的肾功能不全患者的血糖管理及安全用药策略进行综述。

Abstract: In recent years, diabetes merged renal dysfunction has become the main cause of end-stage renal disease. In the case of patients with renal function, the blood sugar metabolism in its body becomes more complicated; hyperglycemia is prone to occur, and hypoglycemia will also cause hypoglycemia due to metabolic state disorders in the body. Therefore, the blood glucose standards and medica-tion schemes of patients with diabetes combined with renal dysfunction must be reasonable and individualized according to the changes in their own renal function. This article reviews the blood glucose management and safety medication strategies of patients with different stages of renal dysfunction.

1. 引言

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2% [1] [2] ；且流行性调查显示，至2011年以来，糖尿病合并肾功能不全患者所占比例(0.71%)高于由肾小球肾炎引起的慢性肾脏病(0.66%)，成为我国慢性肾脏病患者住院治疗的首要病因，且两者间的差距仍在不断增大 [3] 。

2型糖尿病合并肾功能不全的患者包括糖尿病性肾病患者和非糖尿病性肾脏病患者。患者体内长期的高血糖状态引起微小血管损伤及肾小球改变，包括肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽及肾小球硬化，从而出现持续性的白蛋白尿和（或）估算肾小球滤过率进行性下降，具体包括尿白蛋白/肌酐比值(尿白蛋白与肌酐比值，UACR) ≥ 30 mg/g和(或)估算肾小球滤过率(eGFR) < 60 ml/(min·1.73m²)，且持续超过3个月，最终引起终末期肾病 [4] 。

2. 血糖管理

2.1. 肾功能不全患者血糖变化的复杂情况

肾功能衰退导致继发性甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏，甲状旁腺激素分泌过多会引起胰岛细胞内ATP含量减少、细胞内的钙离子含量增加，进而破坏胰岛素分泌导致胰岛素生成减少；同时维生素Ｄ缺乏时可出现胰腺β细胞功能异常、增殖减少和胰岛素分泌功能下降，最终引起体内血糖升高。

胰岛素抵抗几乎出现在所有的尿毒症患者身上并导致血糖升高，是由于肾功能衰退和肾小球滤过率减低引发尿毒症，使毒素排出受阻而蓄积体内，导致胰岛β细胞分泌的胰岛素减少、外周组织肌肉对胰岛素的反应受到抑制从而引起胰岛素抵抗增加。

胰岛素的降解和排泄是通过肾脏和肝脏进行。肾功能衰退、肾小球滤过率减低、毒素蓄积也会引起肾脏降解胰岛素能力降低和胰岛素清除率降低，从而胰岛素蓄积导致低血糖发生；

同样分泌至肝门静脉的胰岛素直接进入肝脏，与肝细胞膜上的胰岛素受体结合后迅速被内化形成胞质内小泡，被胰岛素降解酶降解，这是胰岛素在肝脏的首过消除作用。在健康人体中，50%~80%分泌的内源性胰岛素通过肝脏时被清除 [5] 。然而毒素蓄积，门静脉回收过量有毒物质进行降解处理，但降解能力有限，故蓄积的毒素同样会破坏损伤肝细胞，从而影响受体介导的胰岛素降解，引起胰岛素在人体内蓄积，最终导致低血糖的发生。

肾功能衰退也会导致体内儿茶酚胺释放不足、肾糖异生减少以及尿毒症的营养不良，从而产生低血糖。

对于在血液透析或者腹膜透析的病人，由于其透析液中含有糖分，而糖分在透析过程中被吸收，引起血糖波动，从而出现治疗引起的反应性高血糖。但腹膜透析的病人，由于腹透液的负荷可产生充盈机械效应，引起食欲丧失、摄入减少，也易发生低血糖。

所以在各种因素共同作用下，肾功能衰退的病人的血糖代谢紊乱且脆弱，更加复杂和个体化。

2.2. 血糖评估指标

由于糖尿病合并肾功能不全患者体内血糖变化较单患糖尿病患者的更加复杂，故在制定降糖方案和控制指标时也需更加谨慎。故糖化血红蛋白联合血糖自我监测和实时动态血糖监测是临床上评估糖尿病合并肾功能不全患者血糖控制情况的重要方式 [6] 。但不能只依靠其中的某一个指标就决定或调整患者的用药方案，比如当患者的糖化血红蛋白达标，但血糖自我监测和实时动态血糖监测结果显示患者血糖波动较大，或提示有低血糖的情况出现时，仍需调整用药方案。同时制定降糖方案时也要遵循个体化原则，患者确诊糖尿病后，早期强化降糖可延缓患者的肾脏并发症产生。制定患者的血糖控制目标时，应根据年龄、糖尿病病程、预期寿命、合并症、并发症、低血糖风险等多种情况制定个体化控制目标 [7] 。对年龄较大、病程较长、自身并发症及合并症病情较重的的患者，在制定血糖目标时就应稍宽松；反之年轻、病程较短、无并发症和合并症的患者，其预期寿命更长，就需要更加严格而灵活的血糖目标及降糖方案。

就具体指标而言，我国糖尿病指南指出：推荐一般成人2型糖尿病患者自我检测的空腹血糖控制目标为4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖目标为<10.0 mmol/L。糖化血红蛋白作为长期血糖监测的指标，其目标值为7%，以预防和减缓糖尿病合并肾功能不全所产生的微血管病变并发症 [8] ；TIR (time in range)即24 h中血糖自我监测或实时动态血糖监测血糖在目标范围(3.9~10.0 mmol/L)的时间占比，作为评估短期血糖控制的核心指标之一，可更好地反映血糖波动情况 [9] 。

3. 具体用药选择方案

现在国内批准使用的降糖药物大部分需要经过肾脏排泄，这就导致肾功能不全的患者同一种药物在不同的时期也有不同的使用禁忌。故2型糖尿病合并肾功能不全患者在治疗过程中，应严格而灵活的调整降糖方案。因此个体化治疗是贯穿整个治疗过程的方针。

3.1. 促胰岛素分泌剂

促胰岛素分泌剂被分为磺脲类药物和格列奈类药物，磺脲类药物主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。现在市场上的一代磺脲类因其会出现严重的低血糖和过敏反应，故多已被淘汰。我国常用的第二、三代磺脲类药物有格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲 [10] 。第二代药物中格列喹酮是肾功能不全患者的最优选择，它在CKD 1~5期甚至透析状态仍可以不减量使用。母义明等人 [11] 实验证明，其多次重复给药后肾脏排泄仍然极少，不产生药物蓄积作用且代谢产物不具有降糖作用。其余药物由于经肾脏排泄，故当肾功能不全时，药量均需要做不同情况的调整或停药。格列本脲在CKD 1~2期可不减量使用，3~5期时禁用此药；格列吡嗪、格列齐特同样在CKD 1~2期患者可不减量使用，3期时需谨慎用药，减量使用，4~5期禁用此药。三代药物格列美脲在CKD 1~2期也可不减量使用，3a期时开始谨慎用药，减量使用，3b~5期禁用此药 [12] 。

格列奈类主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，同时有一定的降空腹血糖作用，需在餐前即刻服用。现在市场上主要有的两个药品是瑞格列奈和那格列奈。殷琦等人研究得出 [13] 表明，在正常人和肾功能不全患者体内，瑞格列奈的代谢水平与eGFR之间只存在较小联系，故肾功能不全患者在各个分期服用该药物都无需调整用药剂量。但是在血液透析患者体内，血糖代谢较正常人而言更为复杂，故在增加瑞格列奈服用剂量时应更加谨慎，应视患者自身情况及血糖波动而定。而那格列奈及其代谢产物大部分在尿中排泄。陈镇涛等人研究表明 [14] 中度至严重肾功能不全(肌酐清除率15~50 ml/(min/1.73m²))的糖尿病患者和需透析的患者中那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，未达到具有临床意义的差别。说明那格列奈的半衰期和排泄不受肾功能变化而影响，故在CKD 1~5期都可不减量使用。

3.2. 双胍类

双胍类药物是现国内外各指南一致推荐的2型糖尿病患者首选口服降糖药之一，它的作用机制：可减少肝脏对葡萄糖的生成以及延缓肠道对葡萄糖的吸收，促进无氧酵解，增加骨骼肌等组织摄取和利用葡萄糖，改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗 [15] [16] [17] 。由于苯乙双胍的化学特性导致服药的患者发生酸中毒的可能性增加，故目前市场上已停用苯乙双胍，现主要双胍类药物为二甲双胍及其缓释片。二甲双胍在体内是原型从肾脏排出，当患者出现肾功能不全时二甲双胍原药与其作用产生的乳酸就很容易蓄积体内，从而出现乳酸性酸中毒。因此，纪立农等人所著的临床专家共识中表明 [18] ，当CKD 1~2期时，无需调整二甲双胍剂量；当3a期时，二甲双胍应调整用量(≤ 1.5 g/d)使用；当3b~5期时，应停用二甲双胍。

3.3. 噻唑烷二酮类(TZDs)

噻唑烷二酮类药物的作用机制是改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，降低血糖。现市场上应用较多的是罗格列酮和吡格列酮两种药物。李珍等人 [19] 实验证明，对于CKD 1~5期的糖尿病患者甚至在进行血液透析的患者，罗格列酮的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。而吡格列酮也同样在肾功能不全患者全程用药无须调整。谌贻璞 [20] 的研究表明在中度(CKD 3期)至重度(CKD 5期)肾功能不全的病人中，吡格列酮及其代谢产物的血清清除半衰期与在正常人中的相同。然而此类药物有水钠潴留的风险，因此伴有心功能不全的患者禁用，故临床上较少有患者单用此类药物。现国内外常将噻唑烷二酮类与二甲双胍合用，因二甲双胍在肾功能不全患者中各阶段需调整用药剂量甚至停药，故合用药物也应在相应阶段调整剂量甚至停药使用。

3.4. α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)

α-葡萄糖苷酶抑制剂是通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。现国内外使用较多的是阿卡波糖和伏格列波糖。尽管药代学证明此类药在消化道中很少被吸收，不良反应轻，但是肾功能不全的患者服用时其仍能在体内蓄积，致使副反应增加，因此在CKD 4~5期仍不主张使用此类药 [21] 。

3.5. 胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)

GLP-1RA通过激GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，此外还可延缓胃排空、减少摄食，使患者体重减轻，因此该药物已经被批准用于超重肥胖患者的减重治疗，但合并甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型及急性胰腺炎病史的患者禁用GLP-1受体激动剂 [22] 。我国目前临床使用药物有短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。根据其药代学及药理作用，贝拉鲁肽不适用于肾功能不全的患者；艾塞那肽、利司那肽、艾塞那肽周制剂、洛塞那肽在eGFR < 30 ml/(min/1.73m²)的情况下不推荐 [23] ；利拉鲁肽、度拉糖肽在eGFR < 15 ml/(min/1.73m²)的终末期肾病不推荐 [24] [25] 。

3.6. 钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)

钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂负责抑制肾脏的葡萄糖重吸收。抑制这种蛋白的功能可以让更多葡萄糖从尿液中排出，并且降低食物中葡萄糖的吸收，从而控制糖尿病患者血糖水平 [26] 。目前上市的药物有卡格列净、达格列净、恩格列净，据相关药代动力学实验证明 [27] [28] ，在健康人体内与在轻度、中度和重度肾损害患者和肾衰竭受试者/终末期肾脏病患者体内对比发现，随着eGFR的降低，患者尿液中原药恩格列净和尿糖的排泄跟着减少。这就说明药物更易蓄积体内，糖分也不易排出，从而造成体内血糖系统紊乱、难以调节。达格列净和卡格列净也是相仿，故此类药物适用于CKD 1~2期，CKD 3a期可谨慎评估患者血糖状态减量使用，CKD 3b期及之后不推荐此类药物。

3.7. 二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)

DPP-4i通过抑制二肽基肽酶-4 (DPP-4)而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，故不易产生低血糖，同时抑制胰高糖素分泌，延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制，降低食欲，减少食物的摄入，达到减重的效果。现在国内批准的有利格列汀、维格列汀、西格列汀、沙格列汀利、阿格列汀五种药物 [29] 。其中利格列汀较适合用于肾功能不全合并糖尿病患者，是因为其通过肠肝循环代谢，主要通过胆汁和肠道排泄药物及其代谢产物，因此可用于慢性肾脏病1~5期的患者，无需调整剂量 [30] 。而维格列汀、西格列汀、沙格列汀利、阿格列汀均要通过肾脏排泄，受eGFR变化的影响，因此可用于CKD 1~3a期，CKD 3b期及之后谨慎评估患者血糖状态减量使用 [31] 。

3.8. 胰岛素

由于各种降糖药物在肾功能不全患者的体内代谢状态会发生变化。随着肾功能的不断恶化，用药限制就变得更大。1型糖尿病患者因其自身体内无法产生胰岛素，必须依赖外源性胰岛素维持生命生活的基本要求，同时也需使用胰岛素抑制血糖的升高，并降低糖尿病急性或慢性并发症产生的风险及带来的危害。2型糖尿病患者虽不至于必用胰岛素，但当出现肾功能恶化且血糖控制不佳这类并发症时，也应使用胰岛素控制血糖，防治糖尿病并发症的产生。

胰岛素按照作用时间可分为短效、中效、长效和预混胰岛素，按照来源可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物 [32] 。Singhsakul A等人研究表明 [33] ，速效胰岛素在肾功能不全的患者体内也可仍然保持其发挥作用的时间更短、出现顶点的速度更快、恢复平稳的时间更短的特点。长效胰岛素类似物中如地特及德谷胰岛素的药代动力学研究显示 [34] ，各阶段的肾功能不全患者的药代学参数与正常人做比较，差异无统计学意义。

而外源性胰岛素无肝脏首过效应，主要在肾脏代谢。由于肾功能不全甚至终末期肾病时GFR下降，胰岛素的降解及排出明显减少，可能在体内蓄积，且有低血糖和液体潴留的风险。故肾功能不全合并糖尿病患者建议优先选用短效或速效剂型，同时密切监测血糖，及时调整胰岛素剂量 [35] 。在2型糖尿病患者发现肾功能不全的早期阶段，胰岛素的所需量可能会由于体内出现的胰岛素抵抗现象而加大，故推荐胰岛素在早期使用时可酌情增加剂量 [36] ；而对于中晚期患者，胰岛素的所需量则会由于肾脏降解胰岛素能力降低和胰岛素清除率降低而下降，其出现低血糖的风险也会随之升高，故此类患者在使用胰岛素时要更加细致谨慎，根据自身eGFR水平及健康状况重新评估并进行个体化剂量调整 [37] 。老年患者体内代谢水平更加脆弱，故应放宽血糖控制目标的标准、治疗个体化，严格避免低血糖发生，尽量选择基础胰岛素平稳降糖治疗 [38] 。

4. 总结

首先，2型糖尿病合并肾功能不全的患者较单纯发病的患者发生并发症的几率更大且预后更差。由于肾功能不全，导致eGRF下降，影响血糖稳定和药物代谢，故对于此类患者要适当放宽血糖控制目标，但根据患者自身肾功能分期及身体状况，高度个体化治疗需贯穿其血糖控制目标及后续降糖方案中。总而言之，糖尿病合并肾功能不全患者，无论选取何种降糖方案，均需严格监测血糖，平稳降糖，减少低血糖及并发症等多种不良风险，并建议定期在内分泌及肾病科专科随诊，以密切关注控糖目标及降糖方案的合理性，以及定期复查肾功能及其相关并发症指标。

NOTES

^*通讯作者。