1. 引言
结缔组织病(connective tissue disease, CTD)是由自身免疫所致机体损伤而产生的一类异质性的自身免疫性疾病。主要包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎(RA)、系统性硬化病(SSc)、干燥综合征(SS)、多发性肌炎(DM)等疾病 [1] 。结缔组织病主要以慢性炎性细胞浸润为病理基础，进而机体可因炎性细胞浸润致使多个系统出现进行性损害。因人体肺部富含血管、胶原等多种结缔组织，故肺部成为结缔组织病最常累及的器官，其侵及结缔组织时，往往导致15.4%~41.2%的患者出现肺间质发生改变，从而导致机体肺泡以及肺毛细血管单位功能的丧失，进而引起肺通气障碍，故此病称结缔组织病相关肺间质性疾病(connective tissue disease-related interstitial lung disease, CTD-ILD) [2] 。在临床上，间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)最常见的疾病类型包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、过敏性肺泡炎(chronic hypersensitivity pneumonitis, CHP)和结缔组织间质性肺病(connective tissue disease-related interstitial lung disease, CTD-ILD)，其中由结缔组织疾病导致患者肺部发生间质性肺病最为常见。据研究显示，近几年来，CTD-ILD在人群中的患病率较以往有所上升，有研究表示，人群中CTD-ILD的患病率达34%。CTD患者中，合并ILD患者占1/3，其中5年生存率仅为54%。故而，目前对CTD-ILD的早期干预及预防成为了重中之重 [3] [4] 。近些年，抗核抗体谱成为了CTD-ILD的另一个突破点，我们需要在其中探索、研究，为CTD-ILD患者的疾病改善预后以及预防进一步做出贡献 [5] 。
2. 系统性红斑狼疮相关肺间质疾病(SLE-ILD)
系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus, SLE)主要以多器官和多系统受累为特征，常好发于40岁以上女性的自身免疫性疾病。SLE常常累及肺部，引起SLE-ILD。据相关资料显示，系统性红斑狼疮患者约有3%~9%可出现肺间质性改变 [6] 。而在所有系统性红斑狼疮患者中，约有13.1%的患者死于肺间质性疾病 [7] 。
SLE合并ILD (SLE-ILD)是SLE的严重并发症之一，但其发病率较其他CTD低，因文献报道不同而存在差异，大多在1%~17.5%之间 [8] [9] ，但在日本的一项研究中其发病率高达29% [10] ，可近几年来，有关SLE患者自身抗体与间质性肺病的相关性研究仍具有争议性。在SLE患者机体血清中，可检测出多种不同的抗体，其中主要以抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)为主，ANA阳性率可达97.3%，灵敏度与特异度分别为97%和43.17%，其中，ANA抗体的灵敏度是SLE患者的所有血清抗体中最高的 [11] 。2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿学会SLE分类标准中将抗dsDNA抗体和抗Sm抗体列为诊断SLE的特异性抗体。抗dsDNA抗体主要常见于SLE患者血清，经研究发现，SLE患者的看临床表现以及病情进展均与其相关，抗dsDNA抗体滴度的高低与患者病情活动呈正相关。临床上，常用抗dsDNA抗体滴度的高低来评估患者病情进展、治疗效果以及预后等。抗Sm抗体是酸性糖蛋白，几乎仅存在于SLE患者机体血清中，对SLE患者的诊断特异度明显高于抗dsDNA抗体，在SLE患者血清中，可以持续出现阳性，可以作为SLE患者的回顾性诊断。有研究表示，抗Sm抗体的滴度可能与SLE患者病情进展以及活动度相关，可评估患者病情活动状况，抗Sm抗体滴度升高可能表示着患者SLE的复发。当ANA滴度的增高时，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体在SLE患者机体血清中检测并出现的频率也会随之进一步升高。在有关SLE-ILD和抗体的相关研究中发现，SLE患者合并ILD时抗体出现的频率明显高于不合并ILD患者，且NLR、FAR、抗SSA抗体阳性、抗RNP抗体阳性是SLE患者出现肺部损害的高危因素 [12] ，尤其是抗SSA抗体阳性和抗RNP抗体阳性，当SLE患者机体检测出抗SSA抗体阳性、抗RNP抗体阳性时，SLE患者合并ILD的概率大大增加。故我们应从根源出发，早期诊断SLE患者，及早干预并预防SLE患者抗体阳性，进而延缓疾病进展，预防SLE患者对肺间质产生损害。
3. 类风湿性关节炎相关间质性肺病(RA-ILD)
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以对称性关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，其典型病理表现为关节滑膜炎和血管炎，常好发于手、腕、足等小关节。在该病晚期，因自身免疫激活，导致炎症侵及软骨时，患者的关节可发生变形，影响患者正常生活以及劳动，严重时可致残。RA累及肺脏时，可表现为肺间质性病变、结节样变、卡普兰(Kaplan)综合征、胸膜病变以及肺动脉高压等。其中最主要、最常见的是肺间质性病变，也是RA患者死亡的主要原因之一。根据美国的数据库显示，RA-ILD患病率为3.2~6.0/10万。一旦确诊后，5年死亡率占总死亡率的10%~20%，而其中位生存期仅为3~7年 [13] 。
有研究指出 [12] ，RF与Ig结合形成的免疫复合物不仅会沉积于关节部位，也沉积于肺间质而引发ILD，这提示RF可能与RA-ILD的发生发展有关，近年来，约10%~50%的类风湿性关节炎患者科在肺间质找到此类免疫复合物存在。
抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)是多年来RA最热门的研究方向，在RA患者中，其诊断意义巨大。2010年美国风湿病协会提出的RA分类标准，把抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)列入血清学检测指标，RA患者在临床上自身抗体经典检测项目是ACPA家族中RF和抗CCP抗体 [14] 。RF是第1个被发现的RA自身抗体，于1940年被Waaler描述其特异性在RA患者中并不占据优势，在部分正常人以及老龄人群中均有发现。抗CCP抗体出现在RA早期，与RA患者的关节影像学改变密切相关，对RA患者的早期诊断意义较大 [15] ，吴少麟 [16] 等指出，患者RF一般可与Ig结合，从而形成免疫复合物，而这种免疫复合物沉积在肺部，进而引发肺间质纤维化，表示RF的多少可能与患者RA-ILD的发展有关。在类风湿性关节炎患者中，常常有抗CCP抗体的表达，其与RA患者疾病的活动度严重相关。近年来的研究发现，抗CCP抗体阳性患者关节损害更加严重，与患者肺间质损害严重相关，因此我们可以将抗CCp抗体作为RA出现间质性肺病的预测因子 [17] 。根据相关研究，热激蛋白90亚型(HSP90a/β)也参与了RA患者肺间质损害，我们也可以将热激蛋白90亚型作为RA出现间质性肺病的预测因子，男性、年龄在50~60岁之间、RA病程长以及抗风湿药物的使用等也是RA患者出现间质性ILD的高危因素。就目前相关文献来说，抗CCP抗体、HSP90a/β以及相关类风湿药物的使用，可增加患者合并间质性肺疾病的可能性，故对于类风湿性关节炎患者找到合理的阻碍其影响肺部的治疗极为重要。
4. 系统性硬化病相关间质性肺病(SSc-ILD)
系统性硬化症(SSc)是一种以局限性或弥漫性皮肤变硬、增厚以及其他内脏器损伤为主要特征的一类自身免疫性疾病。其主要病理机制微血管损伤、免疫功能紊乱以及细胞外基质沉积导致皮肤及内脏出现纤维化。有研究发现，女性更容易患病，其患病率约为男性的6倍，该病的患病率为7~489/百万，发病年龄多在30~50岁。根据国外报道，与亚洲人群相比，欧洲人群患病率更高。累及肺部时，主要引起肺间质性病变。有关报道称，约42%的患10年内因SSc-ILD死亡 [18] 。
SSc患者体内常会表达多种自身抗体，与患者的病情有一定的相关性，检测这些抗体有助于明确患者诊断、评估病情以及判断其预后。90%以上SSc患者可出现ANA阳性，目前SSc患者的经典抗体包括抗DNA拓扑异构酶I抗体(Scl-70)、抗着丝点抗体(anti-centromere antibody, ACA)以及较常见的抗U1核糖核蛋白(U1 ribonucleoprotein, U1RNP)抗体、抗RNA多聚酶抗体家族、抗PM-Scl和抗Ku。有研究发现，抗Scl-70抗体的阳性率为50.00%，特异性为97.53%，抗Scl-70是SSc的血清标记性抗体 [19] 。SSc患者体内抗Scl-70抗体显著增高，提示累及到微血管，有研究指出，雷诺现象的病程与抗Scl-70抗体的水平呈正相关，且抗Scl-70抗体阳性的SSc患者，更容易继发肺间质性疾病。ACA在SSC患者中，其阳性率为50%~70%，主要出现在系统性硬化症的变异型(CREST综合征)中，ACA阳性是SSc患者发生ILD的保护性因素。有研究发现，ACA阳性患者的ILD发生率显著低于ACA阴性患者。目前我国缺乏SSc患者的前瞻性大样本资料，很多研究建立在SSc患者的临床资料数据库的基础上，有研报道称中国SSc患者抗U1RNP抗体阳性率高于国外，抗U1RNP抗体的出现可能与种族差异有关 [20] 。有研究结果亦显示抗U1RNP抗体阳性肺动脉高压的发生率ILD高，ILD的发生主要与抗Scl-70抗体有关。有研究显示，Ro52/TRIM21自身抗体是SSA/Ro抗体的一种亚型，是发生ILD的独立危险因素，SSc患者中存在此抗体提示预后不良。血清中Scl-70抗体阳性的SSc患者易发生ILD，并且此抗体阳性是SSc病情进展的危险因素，具有此抗体患者疾病进展快且预后不良。ILD的发生也与SSc患者高水平磷酸肌酸激酶、甲状腺功能减退及心脏受累呈正相关这提示中国患者与自身抗体相关的临床研究亦可能不同国外的报道，目前尚需要更大的样本来证实。
5. 干燥综合征相关间质性肺病(SS-ILD)
干燥综合征是一种以累及外分泌腺为主要特征的慢性炎症性疾病。常常好发于中老年女性，是除类风湿性关节炎外最常见的结缔组织病之一。在临床上，常根据其是否继发于其他结缔组织疾病分为原发性干燥综合征(pSS)和继发性干燥综合征(sSS)，可累计肺间质，引起ILD。根据相关国内外文献报道，年龄大、病程长的SS患者更容易继发肺间质性病变 [21] 。SS-ILD发生病因并不明确，有研究指出可能是机体的自身免疫反应激发了机体的炎症反应，导致巨噬细胞活化，引起淋巴细胞、中性粒细胞等聚集于肺间质疾肺泡，从而引起肺泡上皮细胞的损伤。据有关资料显示，SS-ILD患者的5年死亡率高达16%，所以SS-ILD的早期诊断成为了至关重要。
SS患者体内可检测出多种自身抗体，临床应用最多的为抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体。1975年，有学者在pSS患者血清中发现SSA抗原和SSB抗原，经过研究后发现SSA抗体与抗Ro抗体，SSB抗体与抗La抗体都是与SS相关的同一抗原产生的抗体，称之为抗Ro/SSA抗体与抗La/SSB抗体。经多年研究后发现，抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体阳性有助于SS的诊断，其SS的特异性分别为83.8%和97.7%，但其敏感性不高，仅为45.5%和30.9%，并且两者在诊断SS中的阳性检出率不高，分别为77%~90%和23%~52% [22] 。近几年，有研究表明SS诊断中SSA、SSB均阳性对SS具有诊断意义，仅SSA阳性诊断作用下降，而SSB阳性无诊断意义。这一观点与2016年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)/欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism, EULAR) SS的分类诊断标准：只有抗SSA抗体阳性对诊断有意义的相符，而与传统观点“抗SSA抗体和(或)抗SSB抗体阳性具有诊断意义”理论相悖 [23] 。有研究表明，抗Ｒo/SSA阳性的pSS患者腺外表现发生率更高，而抗La/SSB抗体阳性则与肺动脉高压有关，且成为肺动脉高压的独立危险因素 [24] 。pSS患者体内可检出多种自身抗体，包括ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、RF、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体等；抗SSA抗体和抗SSB抗体是诊断pSS的重要血清学标志物。其中，抗SSA抗体阳性者易发生ILD；另外，年龄大、病程长及疾病反复活动的患者也易合并ILD [25] 。ZHAO等研究发现，SS患者血清中的IL-33升高与并发ILD有关，这一研究提示我们可以通过对细胞因子以及自身抗体的研究来预测SS的并发ILD的预测、早期诊断以及治疗靶点。
6. 炎症性肌病相关间质性肺病(IM-ILD)
炎症性肌病(inflammatory myopathies, IM)是一组后天获得的具有高度异质性的可以累积全身系统的自身免疫性疾病，分为多发性肌炎(polymyositis, PM)、皮肌炎( dermatomyositis, DM)、免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)以及包涵体肌炎(inclusion body myositis, IBM)，可发生在任何年龄，女性患者稍多于男性患者。最常见的亚型为PM和DM。临床上，常累及皮肤、骨骼等，除此之外，还可累及心脏、肺部、肾脏等其他系统及脏器。累及肺部时，常表现为肺间质性纤维化。一般来说，50~70岁的PM/DM患者易合并ILD，常表现为呼吸困难，严重时可因呼吸衰竭而致死亡。根据有关报道，PM/DM-ILD患者在10年内的生存率为81%，相比较单纯性PM/DM患者而言，ILD的出现加速了患者病情，降低了患者生存率，使其预后变差 [26] 。
近年来，已有学者发现PM/DM患者的血清中的自身抗体可评估病情及预后，故自身抗体的研究对于ICD-ILD来说成为一大热点。目前应用最广的是肌炎相关抗体(myositis associated antibodies, MAAs)及肌炎特异性抗体(myositis specific antibodies, MSAs)。抗Ro-52抗体是MAAs中的一员，特异性较低，也可出现在其他结缔组织病中，但其在肌炎患者中检出率最高，抗Ro-52抗体阳性时肌炎患者合并ILD的发生率升高 [26] ，目前抗Ro-52抗体在诊断IM-ILD方面具有较高的灵敏度，是肌炎患者最常见的抗体，常常与炎性肌病患者肺部累及有关 [8] 。而MSAs仅出现在IM中，MSAs中以抗组氨酰tRNA合成酶(Jo-1)最为常见，抗Jo-1抗体与ILD的相关性目前已得到国际公认，相关文献报道称抗Jo-1抗体与肌炎患者发生间质性肺病密切相关 [10] 。因此，在临床工作中，如果遇到抗Ro-52抗体和抗Jo-1抗体同是阳性的肌炎患者，应高度警惕ILD的发生。抗MDA5抗体是近年来发现的新型MSAs，作为目前国内最为关注的MSAs之一，有研究表明该抗体阳性患者更容易合并ILD，有学者利用Logistics回归分析证明了抗MDA5抗体是ILD的独立危险因素 [9] 。在一项研究中，发现抗MDA5抗体与快速进展型肺间质病变(Rapidly-progressive interstitial lung disease, RPILD)有关，是预后不良的标记，此类患者可在数月至半年内可急速进展为不可逆的呼吸衰竭，死亡率较高。抗MDA5抗体阳性的DM患者易发生进行性ILD。抗氨基酰-tRNA合成酶抗体包括抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗OJ抗体和抗KS抗体，其中抗Jo-1抗体最常见，阳性患者占DM/PM的20%，更易并发ILD。目前关于IM患者的部分抗体与IIM-ILD之间的关系尚未研究清楚，仍需进一步探索研究。
7. 结束与展望
在过去的几年里，人们增加了自身抗体的认识，发现自身抗体的检测有助于临床医师对结缔组织病进行早期诊断的同时，能够评估以及判断其预后。目前已有不少抗体对结缔组织病的诊断有高度特异性，已成为诊断某一疾病的血清标记物。不同的抗体在各种结缔组织病患者中的阳性率有明显差异，有些自身抗体属某些疾病的标记性抗体或特异性抗体，对自身免疫性疾病的诊断与鉴别诊断有极为重要的意义。ILD作为结缔组织病最常见的并发症，我们有必要进一步探索，发现导致CTD患者合并ILD的危险因素以及预测因子，帮助临床医师对CTD-ILD的发生以及发展能够早期干预以及预防。因此，针对这一想法，我们利用相应的临床数据进行统计以及概述，以期对CTD患者的早期诊断以及预后有所帮助。故目前以抗核抗体谱为主要研究方向，了解SLE-ILD患者的危险因素，关注并发ILD的高风险CTD患者，及早进行干预，指导临床医师工作。还可使这些危险抗体成为治疗靶点，让我们进一步探索ICD-ILD患者的发病机制以及新型治疗。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。