胃黄色瘤与胃癌及癌前病变相关性研究进展

Progress of Research on Correlation between Gastric Xanthelasma and Gastric Cancer and Precancerous Lesions

摘要: 胃黄色瘤又称胃黄斑瘤或胃脂质岛，是一种发生于胃黏膜的泡沫细胞沉积性病变，通常被认为是一种良性病变。新近研究表明，胃黄色瘤不仅与各种黏膜背景下胃癌的发生相关(如早期胃癌、异时性/同步性胃癌、根除幽门螺杆菌后胃癌等)，而且与胃癌发生前的各阶段也具有相关性(如幽门螺杆菌感染、慢性萎缩性胃炎、胃肠上皮化生等)。本文就胃黄色瘤与胃癌及癌前疾病相关性研究的最新进展进行综述。

Abstract: Gastric xanthelasma, also known as gastric macular tumor or gastric lipid island, is a foam cells deposition lesion that occurs in the gastric mucosa and usually considered a benign lesion. Recent researches indicate that gastric xanthelasma relates not only to the occurrence of gastric cancer in various mucosal backgrounds (such as early gastric cancer, metachronous/synchronous gastric cancer, gastric cancer after Helicobacter pylori eradication, etc.), but also to various stages of gastric cancer development (such as Helicobacter pylori infection, chronic gastric atrophy, intestinal meta-plasia, etc.). This review focuses on the latest research progress on the correlation between gastric xanthelasma and gastric cancer and pre-cancerous diseases.

1. 引言

胃黄色瘤(Gastric xanthelasma)又称胃黄斑瘤(或胃脂质岛)，是泡沫细胞沉积于胃黏膜形成的良性病变，由Orth在1887年首次对其进行描述和定义 [1] 。胃黄色瘤常在内镜下被描述为黄色或黄白色稍高于黏膜面的小斑块，表面呈颗粒感，直径通常<10 mm，圆形或椭圆形，边界清晰，常为单发，可在胃的任何部位被观察到，但最常发生于胃窦部。其病理特征为泡沫细胞呈巢片状聚集或小片状分布于胃黏膜固有层的上皮细胞下，细胞呈圆形或多边形，境界清楚，胞质丰富，伊红–美蓝染色呈淡染泡沫状，有的呈透明状，胞核小，呈圆形位于细胞的中央，阿利新蓝/过碘酸希夫反应(AB/PAS)染色阴性，值得注意的是胃镜下需要印戒细胞癌鉴别，防止误诊 [2] [3] [4] 。胃黄色瘤被认为是良性病变，常在体检时偶然发现，患者多无典型症状，可伴有腹痛、腹胀、恶心等 [5] ，可能与患者伴发疾病有关。

Correa级联反应 [6] 是目前较为公认的肠型胃癌发展模型，即：正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→肠型胃癌，其中慢性萎缩性胃炎被称为癌前疾病，肠上皮化生、异型增生被称为癌前病变。近些年，越来越多的研究提示，胃黄色瘤与Correa级联反应的多个阶段密切相关。本综述将围绕胃黄色瘤与胃癌及癌前疾病、癌前病变的相关性进行探讨。

2. 流行病学

目前尚缺乏胃黄色瘤发病率和患病率的相关报道。胃黄色瘤检出率在男女性之间大致相同 [7] ，但与年龄密切相关并存在显著的地区差异。国外文献报道，胃黄色瘤在≥65岁以上人群检出率较高 [8] [9] 。我国的研究也表明，≥50岁人群的检出率显著高于<50岁人群 [10] [11] [12] 。相较于欧洲而言，亚洲国家(尤其是韩国、日本和中国)的胃黄色瘤检出率明显较高，即胃黄色瘤的检出率存在明显的地域差异性。比如：1999年欧洲学者统计了21650例患者，报道本病的检出率为0.018% [13] ，同年日本学者Isomot报道此病的检出率为12.00% [14] 。土耳其学者的两篇文章指出当地的胃黄色瘤检出率分别为0.23% [15] 、3.90% [16] ，而2007年韩国学者报道的胃黄色瘤检出率为7.00% [7] ，2014年日本学者Sekikawa进行的一项回归性研究纳入3238例样本，发现胃黄色瘤的检出率为7.7% [8] 。值得注意的是，从1989年至今，我国文献报道的胃黄色瘤检出率呈现出逐步升高趋势，如图1所示。这可能与我国人口老龄化、居民体检意识的增强以及内镜医师对胃黄色瘤重视程度的提升有关。

Figure 1. Detection rate of gastric xanthelasma in different regions [5] [7] - [12] [16] - [23]

图1. 各地区胃黄色瘤的检出率 [5] [7] - [12] [16] - [23]

3. 胃黄色瘤与幽门螺杆菌

Hori等 [24] 利用免疫组化法分析了145份胃黄色瘤标本，并在其中69例胃黄色瘤标本的小凹细胞表面发现有幽门螺杆菌感染，而这69例中又有55%的胃黄色瘤胞质中发现了幽门螺杆菌抗原。作者推测巨噬细胞转化为泡沫细胞是因为其吞噬了穿透胃黏膜固有层的幽门螺杆菌。由此提示，一部分胃黄色瘤发生可能是由于幽门螺杆菌感染导致。

但这项研究每个病例只使用一个胃黄色瘤标本，而且仅通过免疫组化法来评估幽门螺杆菌状态。众所周知，幽门螺杆菌感染病灶在胃内分布是不均匀的，所以幽门螺杆菌感染情况在这项研究中可能被低估。Isomoto等 [25] 进行的一项病例对照研究共纳入67例胃黄色瘤患者，运用血清学抗体检测及胃窦、胃体粘膜活检标本快速尿素酶试验综合评估幽门螺杆菌感染情况。结果发现，胃黄色瘤患者的幽门螺杆菌感染率显著高于对照组(94%对72%，P < 0.001)。2023年，我国一项基于甘肃武威建立的大规模自然人群队列研究经过单/多因素回归分析，幽门螺杆菌感染(OR = 5.124, 95%CI = 3.246~8.084, P < 0.01)与胃黄色瘤显著相关，为GX的独立危险因素 [26] 。

然而，同样是来自我国的一项纳入176 006例样本的大型回顾性横断面研究 [5] 及土耳其的两项病例对照研究 [16] [17] 结果均表明，胃黄色瘤组与非胃黄色瘤组间幽门螺杆菌感染率均无统计学差异。这可能是因为样本来源的地区存在人群幽门螺杆菌感染率较高的现象，抵消了组间差异。以我国为例，Hooi等 [27] 对全球62个国家的幽门螺杆菌流行率进行荟萃分析，结果显示，中国1970~2016年幽门螺杆菌感染率为55.8% (95%CI为51.8%~59.9%)。

4. 胃黄色瘤与慢性萎缩性胃炎

一项来自韩国的病例对照研究 [7] 纳入54例胃黄色瘤患者，并选择一对一匹配的54例无胃黄色瘤患者作为对照组，分析结果显示胃黄色瘤组胃黏膜萎缩的程度更重、范围更广(分别为P = 0.048和P = 0.008)。土耳其的一项病例对照研究 [16] 结论和上述研究一致，即胃黄色瘤组多灶性萎缩发生频率更高(41.8%对26.0%，P = 0.03)。我国学者梅宇宙 [22] 进行了一项回顾性病例对照研究，作者对223例胃黄色瘤患者使用可操作性胃炎程度评估系统(Operative Link for Gastritis Assessment, OLGA)、可操作性胃肠化生程度评估系统(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment, OLGIM)进行分级，并以年龄、性别匹配的相同样本量患者作为对照组进行分析，结果表明，胃黄色瘤组OLGA分级高于非胃黄色瘤组，胃黄色瘤组OLGA高等级(III + IV级)的比率(4.29%)约为非胃黄色瘤组(0.43%)的十倍，二者差异具有统计学意义(P < 0.05)。吴亿雪 [28] 研究发现，多发胃黄色瘤组黏膜萎缩检出率高于单发胃黄色瘤组(82.54% 对62.70%，P = 0.002)；进一步二元Logistic回归分析显示，多发性胃黄色瘤组发生胃黏膜萎缩的风险是单发性胃黄色瘤组的2.81倍(OR = 0.356, P = 0.003)；此外，胃窦胃黄色瘤组黏膜萎缩的检出率低于非胃窦胃黄色瘤组(63.51%对73.59%，P < 0.05)。

由此提示，胃黄色瘤与慢性萎缩性胃炎显著相关。相较于无胃黄色瘤，存在胃黄色瘤的黏膜更容易检出萎缩；如果存在多个胃黄色瘤病灶，可能进一步提示更重的黏膜萎缩；非胃窦胃黄色瘤发生黏膜萎缩的风险要高于胃窦胃黄色瘤。

5. 胃黄色瘤与癌前病变

5.1. 胃黄色瘤与肠化生

我国的一项横断面研究 [20] 共纳入8634名患者，其中306名患者发现了胃黄色瘤。单因素分析显示，胃黄色瘤与年龄、肠化生显著相关。为消除年龄、性别的影响，作者进一步进行Logistic回归分析，结果显示，胃黄色瘤是肠化生独立危险因素(OR = 2.338，95%CI为1.659~3.297)。土耳其学者 [16] 发现，多灶性肠化生在胃黄色瘤组更常见，但其结果不具有统计学差异(33.3%对20.6%，P = 0.2)；而相较于单发性胃黄色瘤组，多发性胃黄色瘤组的肠化生检出率更高(P = 0.02)，OLGIM评分更高(P = 0.02)。胃黄色瘤与肠化生密切相关可能是肠化生黏膜缺少中央乳糜管，酶系不完善，脂质吸收后不能及时转运出去而沉积于胃黏膜内并被吞噬细胞所吞噬；并且，增多的乳糜液溢出至间质中，为黄色瘤细胞形成提供了条件 [4] 。

我国学者池添雨等 [23] 发现，相较于胃黄色瘤不伴肠化生组，并且无论肠化生严重程度，胃黄色瘤伴有肠化生组的胃癌检出率均更高(5.6%对9.5%，P = 0.014)。这提示在进行上消化道内镜检查时，如果发现胃黏膜同时存在肠化生与胃黄色瘤，则应仔细检查整个胃黏膜，必要时对可疑病灶进行高清放大内镜检查或活检，以避免造成胃癌的漏诊。

5.2. 胃黄色瘤与异型增生

来自我国的一项大型队列研究 [5] 发现，胃黄色瘤组的异型增生检出率是非胃黄色瘤组的7倍(2.1% 对0.3%，P < 0.001)。土耳其学者的研究 [7] 结果显示，胃黄色瘤组重度异型增生的检出率明显高于非胃黄色瘤组(P < 0.05)。此外，我们近期发表的一项大型横断面研究 [12] 纳入47,736例患者，根据内镜或病理结果将患者分为慢性胃炎组(慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎)、癌前病变组(肠化生、异型增生)、胃癌组。分析结果显示，胃黄色瘤检出率为癌前病变组(8.39%) > 胃癌组(5.44%) > 慢性胃炎组(2.29%) (P = 0.001)；多因素Logistic回归分析表明，胃黄色瘤是癌前病变的独立危险因素(OR = 3.197，95%CI为2.791~3.662，P < 0.001)。

异型增生显著增加胃癌风险。一项荷兰的大型队列研究 [29] 发现，在五年的上消化道内镜随访期内，0.6%的肠化生患者进展为胃癌，而轻中度异型增生和重度异型增生进展为胃癌的比率分别为0.6%和6%。我国的一项多中心研究 [30] 显示，肠化生和异型增生在我国的检出率高达23.6%和7.3%。由于胃黄色瘤与异型增生密切相关，所以应对存在黄色瘤的患者筛查异型增生和早期胃癌。

6. 胃黄色瘤与胃癌

6.1. 胃黄色瘤是胃癌发生的独立危险因素

1998年Muraoka等 [31] 报道了一例发生在胃黄色瘤周围的IIA型胃癌，作者认为胃癌细胞通过旁分泌方式作用于胃黄色瘤，引起细胞的增殖。2019年Yamashita等 [32] 回顾分析了1 227例患者信息，评估胃黄色瘤、胃底腺息肉、增生性息肉与胃癌的相关性。结果发现，胃癌组的胃黄色瘤检出率明显高于非胃癌组(40.4%对11.5%，P < 0.001)；多因素分析表明，胃黄色瘤是胃癌的独立危险因素(OR = 3.33，95%CI为2.14~5.17，P < 0.001)。此外，与不伴发胃黄瘤的胃癌组相比，伴发胃黄色瘤的胃癌组其组织类型多为肠型胃癌(93.5%对67.8%，P = 0.003)。Sekikawa等 [8] 发现，胃癌组有更多的患者存在胃上部胃黄色瘤(50.0%对23.1%，P = 0.002)。王燕等 [33] 发现，胃癌、胃黄色瘤出现在同一部位的比率显著大于两者不在同一部位的比率(P < 0.05)。我国的一项多中心前瞻性研究 [34] 发现，78.4%胃癌病灶附近2 cm范围内可以检测到胃黄色瘤。

6.2. 胃黄色瘤与早期胃癌

2014年，Sekikawa等 [8] 开展的一项横断面研究纳入了3,238例患者，多因素分析结果显示，年龄 ≥ 65岁、男性、开放型萎缩、胃黄色瘤的存在是早期胃癌的独立危险因素；进一步的倾向性匹配分析结果表明，胃黄色瘤组与非胃黄色瘤组早期胃癌检出率存在显著差异(20.8%对3.3%，P < 0.0001)。2016年，Sekikawa等 [9] 又对1823例患者进行三年以上随访，在此期间，共有29例患者(1.6%)发生了早期胃癌，胃黄色瘤患者与非胃黄色瘤患者早期胃癌发生率分别为14.0%和0.8% (P < 0.0001)。为探索胃黄色瘤是否可以作为糖尿病或开放型萎缩或幽门螺杆菌阳性患者早期胃癌发生的预测指标，作者逐一分析特定疾病患者的Kaplan-Meier曲线，结果表明，在三种特定疾病患者中胃黄色瘤组发生早期胃癌的比率均显著高于非胃黄色瘤组患者(P均<0.0001)，说明胃黄色瘤不仅能预测糖尿病患者的早期胃癌，也能预测开放型萎缩或幽门螺杆菌阳性患者的早期胃癌。

为进一步探索胃黄色瘤与根除幽门螺杆菌后发生早期胃癌的相关性，日本一项队列研究 [35] 纳入幽门螺杆菌根除后70例发生了早期胃癌的患者与114例未发生早期胃癌的患者。结果发现，胃癌组中的胃黄色瘤检出率显著高于非胃癌组(64.3%对14.9%，P < 0.0001)。进行多因素分析及黏膜萎缩程度匹配分析表明，胃黄色瘤是预测幽门螺杆菌根除后早期胃癌发生的独立危险因素。杨克戈等 [36] 的研究也得出了与上述研究相同的结论。2021年，上述日本团队开展了另一项队列研究，纳入有幽门螺杆菌史的早期胃癌患者168例和无早期胃癌患者835例。分析结果发现，胃黄色瘤是幽门螺杆菌感染史患者发生早期胃癌的独立危险因素，胃黄色瘤组早期胃癌检出率显著高于非胃癌组(37.2%对18.3%，P < 0.0001) [37] 。

林代兰等 [38] 发现胃黄色瘤组肿瘤标志物水平高于慢性非萎缩胃炎组，但低于早期胃癌组。此外，作者还采用高通量测序分析，发现了胃黄色瘤组和早期胃癌组差异表达的88种微小RNA。KEGG信号通路分析结果显示，胃黄色瘤的发生可能与甘油磷脂代谢有关，胃黄色瘤参与早期胃癌的发生可能是通过胆碱代谢或AMPK信号通路。

6.3. 胃黄色瘤与同步/异时性胃癌

内镜黏膜下剥离术是目前治疗早期胃癌的一种高效而且对患者创伤较小的治疗方法。内镜黏膜下剥离术后，患者仍然有可能发生异时性和同步性胃癌 [39] [40] [41] ，但预测其发生的标志物尚未得到广泛研究。日本学者Shibukawa等 [42] 纳入192例内镜黏膜下剥离术后患者，并将其分为孤立性胃癌组(A组)和同步/异时性胃癌组(B组)，回顾性分析两组患者的临床病理和内镜特征。结果发现，胃黄色瘤在B组的检出率显著高于A组(54.2%对32.1%，P = 0.003)。多因素分析显示，胃黄色瘤是异时性和同步性胃癌发生的独立危险因素。Fukushima等 [43] 进行的一项队列研究，对115例内镜黏膜下剥离术后患者进行了至少12个月的随访，59例胃黄色瘤患者中有16人(27.1%)出现同步/异时性胃癌，而56例非胃黄色瘤患者仅有5人(8.9%)检测出病变。

6.4. 胃黄色瘤与胃癌发展速度

日本的一项病例对照研究 [44] 根据胃癌病变发展速度将患者分为快速生长组(54例)和缓慢生长组(60例)，以此来评估与癌症发生速度相关的因素。单因素及多因素分析结果均表明，胃黄色瘤与胃癌的快速生长显著相关。这一结论尚需大样本、多中心的研究证实。

7. 小结与展望

综上所述，胃黄色瘤不仅与胃癌相关，而且与诸多癌前阶段相关。内镜医师在行上消化道内镜检查时，若发现胃黄色瘤病灶，应仔细检查整个胃黏膜，必要时使用高清内镜、化学染色、电子染色、放大内镜、窄带成像内镜等技术辅助筛查，以期发现异型增生和早期胃癌病灶，避免漏诊。胃黄色瘤与胃黏膜病变的恶性演变显著相关，但目前研究多为小样本、单中心、回顾性研究，未来还需要大样本、多中心、前瞻性研究来明确这种因果关系。此外，胃黄色瘤发生机制及其可能促进胃癌发生发展的机制也需要更多的研究来揭示。

基金项目

陕西省重点研发计划(2023-ZDLSF-35)。

NOTES

^*通讯作者。