儿童系统性红斑狼疮呼吸系统受累研究进展

Research Progress of Respiratory Involvement in Children with Systemic Lupus Erythematosus

摘要: 呼吸系统受累是儿童系统性红斑狼疮常见的并发症之一，严重影响系统性红斑狼疮患儿的预后。在疾病发展过程中，高达50%的系统性红斑狼疮患儿可能发生呼吸系统受累，根据影响的部位，儿童系统性红斑狼疮呼吸系统受累可以表现为：胸膜、肺实质、支气管和细支气管、肺血管、呼吸肌等。综合运用血清学检测、肺部及心脏影像学，有助于尽快明确诊断。本综述描述了儿童系统性红斑狼疮呼吸系统受累的发病机制、病变类型以及相关治疗方案，旨在提高临床医师对儿童系统性红斑狼疮呼吸系统受累的认识。

Abstract: Respiratory system involvement is one of the common complications of systemic lupus erythema-tosus in children, which seriously affects the prognosis of children with systemic lupus erythema-tosus. In the course of disease development, up to 50 % of children with systemic lupus erythema-tosus may be involved in the respiratory system. According to the affected site, respiratory system involvement in children with systemic lupus erythematosus can be manifested as: pleura, lung pa-renchyma, bronchus and bronchioles, pulmonary vessels, respiratory muscles, etc. The comprehen-sive use of serological detection, lung and cardiac imaging is helpful to make a definite diagnosis as soon as possible. This review describes the pathogenesis, lesion types and related treatment op-tions of respiratory system involvement in children with systemic lupus erythematosus, aiming to improve clinicians’ understanding of respiratory system involvement in children with systemic lu-pus erythematosus.

1. 引言

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多器官受累的自身免疫性疾病，临床表现复杂多样，涉及多系统脏器的损害 [1] 。儿童系统性红斑狼疮cSLE (childhood systemic lupus erythematosus, cSLE)占总SLE病例数的10%~20% [2] 。虽然cSLE呼吸系统受累并不像皮肤、肾脏受累那么常见，但由于血管和结缔组织丰富，发生率也相对较高。呼吸系统是SLE损伤的靶器官之一，发病特点及临床特征各异，根据解剖学受累可分为五组：胸膜、肺实质、支气管和细支气管、肺血管、呼吸肌，这些并发症均可致命 [3] [4] 。因此，及时发现呼吸系统受累的cSLE是至关重要的。本文主要介绍cSLE呼吸系统受累的流行病学、发病机制、临床表现及治疗。

2. 胸膜受累

1) 流行病学

cSLE呼吸系统胸膜受累主要表现为胸膜炎以及胸腔积液，两者的发生率研究报道各异。Wallace等报道SLE胸膜炎最为多见，累及率高达56% [5] 。Delgado E.A.等研究称胸腔积液是cSLE最常合并的肺受累表现 [6] 。Yeh等调查了20年157例cSLE，提示cSLE的肺部受累以肺间质病变或浸润最多见，其次是胸膜炎，分别占35.0%和33.1% [7] 。而赵燕凤等显示cSLE胸膜炎发生率最高，占cSLE的24.06% [8] 。由此可见，cSLE胸膜的累及率虽然高低不一，但都提示胸膜疾病在SLE呼吸系统受累中最常见。

2) 发病机制

由于肺和胸膜含有非常丰富的胶原和血管，抗原抗体复合物容易沉积在肺和胸膜上而发生一系列病理改变，从而导致风湿性疾病常累及肺和胸膜 [9] 。抗dsDNA抗体与胸膜间皮细胞结合，刺激促炎细胞产生，从而导致胸膜炎的发生，认为抗dsDNA抗体不仅与SLE患者肾脏及神经系统受累相关，还与肺部疾病相关 [5] [7] 。有研究显示SLE患者补体C3水平与肺部高分辨CT评分呈负相关，即补体C3水平越低，肺损伤就越重，从而推测免疫复合物介导参与SLE胸膜受累 [10] [11] 。

3) 临床表现及诊断

以往资料表明，SLE肺和胸膜受累可以在SLE早期，甚至先于SLE其他系统受累。赵燕凤等研究显示，在所有胸膜受累的cSLE当中，有相关临床表现的仅占66.67%，主要表现咳嗽、咳痰。约33.33%患儿虽然有肺及胸膜的受累，但缺乏呼吸系统的临床表现，这可能与患儿无法明确表达主诉有关。同时，阳性的肺部体征也较少，只有28.89%患儿可闻及肺部啰音，胸膜摩擦音仅4.44% [8] 。因此建议对cSLE应常规行胸部X线检查。SLE合并胸腔积液可为单侧或者双侧，有时是首发症状，一般是少至中量渗出液，胸腔积液性质一般糖降低，中性粒细胞及单核细胞比利升高。此外可伴有补体降低及ANA升高(>1:160) [12] [13] 。

4) 治疗

胸腔积液多对糖皮质激素治疗敏感，治疗后可于数天内吸收，口服糖皮质激素(剂量为每日20 mg至40 mg)对中度至重度积液的治疗反应良好 [14] 。根据临床治疗反应，可以在3到4周内停药。也有少数需进行胸腔穿刺及闭式引流，必要时予免疫抑制剂治疗 [12] [13] 。治疗难治性病例可尝试胸膜固定术 [15] 。

3. 肺实质受累

间质性肺病(ILD)

1) 流行病学

ILD是SLE常见的呼吸系统并发症,也是导致预后不良的重要因素之— [16] 。据统计，在cSLE中有明显症状的ILD发病率为3%~13%，且早期可无显著呼吸道症状体征，其中症状严重者甚少 [16] 。马洁等研究发现cSLE并ILD的发病率为16.2%，这一结果较前升高的原因可能与近年来肺部HRCT广泛开展，早期和较小的肺间质病变得以及时发现有关 [17] 。研究显示患儿病程越长，ILD发病率越高。提示随着病程延长，自身抗体累积的滴度越高，激活补体的能力越强，导致的坏死性血管炎就越严重，对靶器官的损害就越大，并发ILD的概率就越高 [9] [17] 。

2) 发病机制

SLE引发ILD的机制与血管炎有关，当机体发生免疫性炎症时，在免疫复合物沉积处，组织炎症与相关血管炎均涉及补体经典途径的激活。血管壁的免疫复合物激活补体并释放中性粒细胞趋化因子，导致中性粒细胞在局部集聚并释放大量胶原酶和自由基，导致肺泡、肺间质及支气管周围组织炎症反应和纤维化，最终导致有效肺通气单位的减少甚至呼吸衰竭 [18] 。

3) 临床表现及诊断

一项回顾性研究发现，约75%的ILD患儿出现活动后气促 [19] 。马洁等研究结果提示SLE-ILD组在活动后气促、浆膜炎、神经系统损害、心血管系统损害的发生比例明显高于SLE-非ILD组，提示此组患儿已有呼吸系统损害，且影响气体交换 [17] 。神经系统及心血管系统损害在SLE-ILD组较高，进一步提示血管炎症参与cSLE肺间质纤维化发生、发展，且与疾病活动程度呈正相关 [17] 。ESR是反映全身炎症程度的常规实验室指标。研究表明，ESR水平升高与ILD的发生有关 [20] 。研究显示，SLE-ILD组补体C3水平下降明显，提示SLE发生ILD是通过激活补体释放促炎因子，进而引起一系列级联反应。ANCA是原发性血管炎的重要血清学标志 [21] 。据报道，ANCA在SLE患者外周血中的阳性率为25%~69% [22] 。研究显示，111例cSLE中有33例ANCA阳性，阳性率为29.7%，证实ILD与血管炎密切相关 [17] 。抗Sm抗体、抗RNP抗体与抗dsDNA抗体是SLE的特异性抗体，特异性高，但敏感性较低 [23] 。在SLE患者中，抗Sm和抗RNP抗体常同时存在 [24] 。抗RNP抗体与反映血管病变的雷诺现象之间存在联系。抗RNP抗体及抗Sm抗体的出现与肺容积减少导致的肺损害有密切关系。研究显示，SLE-ILD组患儿抗RNP阳性率及抗Sm抗体阳性率均显著高于SLE-非ILD患儿 [17] 。

4) 治疗

严重的ILD的初始治疗为足量口服糖皮质激素(1 mg/kg的口服强的松，最高达60 mg)和一种糖皮质激素保留剂，通常为环磷酰胺(根据肾功能和年龄每日口服或静脉1~2 mg/kg)。轻度到中度活动的ILD可以先用中度剂量的糖皮质激素与硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗 [25] 。

狼疮性肺炎(LP)

1) 流行病学

狼疮性肺炎是非感染性肺炎，通常指肺实质病变。狼疮性肺炎多急性起病，来势凶险，是狼疮危象表现之一，发病率为1%~4% [26] 。cSLE中狼疮性肺炎的发生率约为4.9%，略高于成人，多见于女童，比成人更易引起呼吸衰竭，预后更差 [27] 。但由于狼疮性肺炎与肺部感染常常难以鉴别，且发病率较低，所以针对LP的研究相对较少，还需要大样本、多中心的研究进一步证实。

2) 发病机制

狼疮性肺炎的发生机制可能是狼疮免疫复合物的肺泡沉积有关，导致肺实质及肺间质小血管发生病理改变，从而导致肺组织损伤有关 [28] 。其发病机制目前仍不清楚，电镜和直接免疫荧光显示肺泡间隔有lgG和DNA抗原等沉积 [26] ，故本病可能与免疫复合物沉积，补体激活造成组织损伤有关。

3) 临床表现及诊断

LP临床表现包括发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸急促及低氧血症等。查体可闻及双肺底湿啰音，胸片或CT常见单侧或双侧浸润影，肺底尤为明显，重者可并肺出血，可发展成急性呼吸窘迫综合征 [29] 。本病多同时有SLE疾病活动的表现，常有多器官损害，最常见为肾脏和造血系统受累。狼疮性肺炎亦可无症状或隐匿起病，也可为SLE的首发表现，故极易导致漏诊或延误诊断，需引起重视 [30] 。本病为一种排除性诊断，与感染性疾病、弥散性肺泡出血及肺栓塞等难以鉴别。特别是对于一些长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂的患者，继发肺部感染率较高，二者难以鉴别，血培养和痰培养是重要的鉴别手段，支气管镜检查或开放肺活检有一定的意义。LP常见的病理表现为弥漫性肺泡损伤(DAD)，有些病理也存在血管炎表现 [31] 。LP可以是SLE的首发表现，曾有报道以弥漫粟粒性结节起病的LP患儿，病初被误诊为肺结核 [29] 。

4) 治疗

一般认为大剂量糖皮质激素是治疗狼疮性肺炎的首要手段，且多数患者有较好的反应。对于难治或重症患者，通常使用环磷酰胺(根据肾功能和年龄每日口服1~2 mg/kg)。轻度到中度活动的ILD可以先用中剂量糖皮质激素与硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗。重症患者需要果断使用免疫抑制剂(环磷酰胺)冲击治疗，和(或)行血浆置换术。静脉注射丙种球蛋白具有很好的辅助作用。狼疮性肺炎抗生素治疗无效，但当不能完全除外感染性疾病时，可在应用激素和免疫抑制剂的同时使用广谱抗生素。LP预后差，病死率高达50% [26] ，因此危重者应予ICU监护，及早应用无创通气，必要时行机械通气及体外生命支持等。AIP后期易合并ILD等并发症，激素冲击联合环磷酰胺治疗等够降低SLE合并LP的病死率 [32] [33] 。

4. 支气管和细支气管受累

肺部感染

1) 流行病学

SLE疾病活动度高或免疫抑制剂治疗等原因都可能使cSLE的感染风险增加。值得注意的是，SLE感染的发生率要高于其他自身免疫疾病的发生率 [34] 。SLE患者中，25%的SLE患者在5年随访期内出现感染。最常见的感染部位是呼吸道，最常见的病原学是细菌 [35] 。临床医师必须保持警惕，以排除伴有呼吸系统症状的SLE患者的感染，同时考虑常见和机会性致病菌。

2) 发病机制

研究显示有30%~50%的SLE患者会发生或死于感染，cSLE患者的感染率更高，这与患儿的免疫功能异常、疾病活动性损害及激素、免疫抑制剂应用密切相关 [36] [37] 。研究发现可能是SLE患者体液及细胞免疫的缺陷，包括巨噬细胞和白细胞的趋化和吞噬功能、细胞膜识别和微生物附着、氧化代谢等方面均存在缺陷，使SLE患者更容易感染。SLE患者多采用糖皮质激素和细胞毒性药物治疗，这些药物均可使患者处于慢性免疫缺陷状态，从而增加感染的发生 [38] 。

3) 临床表现及治疗

SLE合并肺部感染与SLE合并狼疮肺都可以表现为发热、白细胞总数及中性粒细胞比例升高，CRP反应蛋白升高，常导致临床医生在鉴别两者时困难 [39] 。但及早鉴别与诊断非常重要，不仅事关治疗的策略，还事关患者的预后与死亡率。一般痰培养是肺部感染的金标准，但临床上培养时间过长，且阳性率偏低。许多研究表明细菌感染时往往伴随降钙素原(PCT)的升高，而自身免疫性疾病或者病毒感染等PCT一般不会升高。因此，认为PCT可能是临床上判断细菌感染及是否使用抗生素的重要炎症指标 [40] 。

4) 治疗

SLE急性活动期对感染的鉴别比较困难，除了常见的细菌、病毒、支原体感染外，还要特别注意真菌感染、结核感染等，治疗时应慎重使用激素及免疫抑制剂，认为在SLE患者严重感染及特殊和条件致病原(结核､真菌等)感染时应暂停免疫抑制剂，且激素应酌情减量使用 [33] 。

5. 肺血管受累

肺栓塞

1) 流行病学

SLE可合并肺栓塞，成人及儿童均可见，主要见于SLE伴抗磷脂综合征(APS)的患者。肺栓塞在15岁以下的儿童中很少见，估计年发病率为0.2例/10万，而85岁以上的患者约为700例/10万 [41] 。一项研究显示，1999年至2008年间，14例患者发生18次静脉血栓栓塞症(VTE)。VTE的发病率无显著波动，年平均发病率为4.2/1000患者年，肺栓塞占22% [42] 。

2) 发病机制

SLE患者容易发生血栓并发症。虽然抗磷脂抗体是肺栓塞的最主要致病因素，但其他已报道的致病因素还有抗凝血酶原抗体､抗AnnexinV抗体、抗XII因子抗体和抗蛋白S抗体、因子VLeiden、凝血酶原基因突变和获得性活化蛋白C抵抗 [43] [44] 。

3) 临床表现及诊断

特征性表现为进行性呼吸困难、端坐呼吸等，影像学可表现为肺容积减少、膈肌升高、双基底肺不张和胸腔积液 [45] 。有报道一名10岁男孩，以突然咳嗽、胸痛、呼吸困难为主要表现，无SLE相关症状，X线胸片示右侧少量胸腔积液，经CT血管造影证实为双侧肺动脉栓塞，后查自身抗体阳性、补体降低、尿蛋白阳性、抗心磷脂抗体阳性、抗β糖原蛋白1抗体阳性、被证实为SLE合并APS [46] 。SLE合并肺栓塞也可不伴APS，有报道一例14岁男童，以双侧肺栓塞起病，但抗心磷脂抗体阴性 [47] 。

4) 治疗

SLE合并肺栓塞治疗包括抗凝、激素及免疫抑制剂，必要时予血浆置换及静脉免疫球蛋白，而对于SLE合并APS但尚未合并肺栓塞及血栓的患者，是否进行预防性抗凝及抗血小板治疗目前尚存争议 [48] [49] 。

肺动脉高压

1) 流行病学

SLE可合并PAH，成人发生率约为4.2% [50] 。巴西一项基于800余例患儿的多中心回顾分析则显示，儿童患者中SLE-PAH大约占2% [51] 。但研究显示对儿童结缔组织病合并PH，由于认识不足等原因，cSLE-PAH的发生和漏诊情况可能被大大低估了。

2) 发病机制

其机制可能包括内膜损伤引起的内膜及平滑肌增生引起的小动脉重塑、血管炎、血管痉挛、凝血功能异常伴血栓形成、免疫介导的血管病等。病理活检可见血管中膜增厚，内膜纤维化以及丛状改变。伴有PAH的SLE患者常伴发APS、雷诺综合征及ILD。

3) 临床表现及诊断

一项样本量为852的研究显示cSLE患者中观察到PH，主要发生在疾病的前两年。18%的cSLE出现呼吸困难，6%的患者出现胸痛。通过经胸超声心动图检查，在17例从SLE伴有PH中，18%的cSLE出现右心室功能障碍，均无肺血栓栓塞､指关节痉挛､紫绀或充血性心力衰竭，12% cSLE患者中观察到并发侵袭性真菌感染，18%患者出现心包炎，23%患者出现胸膜炎 [51] 。

4) 治疗

治疗上，除加用激素及免疫抑制剂治疗外，需要口服血管扩张药及抗凝药 [52] ，目前成人推荐的血管扩张药有磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素拮抗剂、环前列素类似物 [52] ，依前列醇对于SLE相关PAH的治疗有效。SLE合并PAH治疗效果比SSC合并PAH及特发性PAH更好，其机制可能包括：内膜损伤引起的内膜及平滑肌增生引起的小动脉重塑、血管炎、血管痉挛、凝血功能异常伴血栓形成、免疫介导的血管病 [52] 。

6. 呼吸肌受累

1) 流行病学

SLE可累及呼吸肌，主要表现为为进行性的气促。胸片可见膈肌上抬、肺容积进行性缩小、肺功能提示限制性通气功能障碍而CO弥散功能正常，称为萎缩肺综合征(SLS)。Alfonso Ragnar Torres Jimenez等人研究显示，从SLE诊断到SLS诊断的平均时间为1.1年，72%的病例同时出现，这一数据显示儿童患者出现SLS的时间更早 [53] 。

2) 发病机制

呼吸肌受累的致病机制尚不清楚，但已有人相继提出表面活性剂缺乏、膈肌肌病、膈神经病变或胸膜粘连等病因。目前，人们认为胸膜炎和疼痛可能会通过反射抑制膈肌激活来限制吸气，从而导致膈肌强度降低 [54] [55] 。SLE可合并萎缩肺，发生机制可能与膈肌及呼吸肌功能受累，以及进行性胸膜炎症有关。

3) 临床表现及诊断

可表现为呼吸困难，影像学及肺功能可见肺容积下降。治疗包括激素、β受体激动剂及茶碱等。有报道1例12岁的女孩，反复的呼吸困难及乏力，胸片提示肺容积减少，膈肌上抬，胸部超声显示膈肌运动明显减少，肺功能提示限制性通气功能障碍，最终诊断为SLS。针对SLE呼吸肌受累的相关研究也较少，大多为个案报道，还需要进一步多中心的调查来进一步明确相关的机制及表现等 [56] 。

4) 治疗

根据经验，大多数患者最初应使用中剂量或高剂量的糖皮质激素治疗。如果症状未得到改善，应该联合使用免疫抑制剂和糖皮质激素。最常加用的是硫唑嘌呤和环磷酰胺。此外，控制SLS所需的糖皮质激素的剂量和持续时间还没有随机对照试验。因此，必须根据肺和横隔膜功能试验的临床反应和演变来个体化，但也要考虑到最近关于更合理地使用糖皮质激素处方的建议 [3] 。

7. 结语

呼吸系统受累可以使SLE病情复杂化，并且是患病率和死亡率的重要原因。cSLE患者早期发现肺部疾病具有重要意义，目前cSLE并发肺部疾病的治疗策略仍基于有限的数据(由于本研究样本量少，观察时间短，还应进行多中心、大样本、长时间的研究来进一步验证)以及其他结缔组织疾病的经验。因此需要对cSLE相关肺部受累的发病机制和治疗进行持续深入研究，以降低cSLE并发呼吸系统受累的患病率和死亡率。

NOTES

^*通讯作者。