慢加急性肝衰竭的预后评估模型及治疗研究现状

Current Status of Prognostic Evaluation Model and Treatment of Acute-on-Chronic Liver Failure

摘要: 慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基础上，由于各种诱因引起的以急性肝功能损伤、凝血功能障碍为主要表现的一组临床症候群。该病起病急、进展快、预后差、短期病死率高，因此早期对ACLF患者进行准确的预后评估及治疗十分重要。本文主要就慢加急性肝衰竭的预后评估模型及治疗进展进行综述，旨在能为指导临床医疗、提高患者生存质量提供帮助。

Abstract: Acute-on-chronic liver failure (ACLF) refers to a group of clinical symptoms caused by acute liver function injury and coagulopathy on the basis of chronic liver disease. The disease has rapid onset, rapid progression, poor prognosis and high short-term mortality. Therefore, it is very important to carry out accurate prognosis assessment and treatment for ACLF patients in the early stage. This article mainly reviews the prognostic evaluation model and treatment progress of chronic acute liver failure, aiming to provide help for guiding clinical treatment, improving the quality of life of patients and rationally allocating medical resources.

1. 引言

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是一组在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭 [1] 。ACLF往往起病急、进展快、预后差，内科综合治疗病死率可高达45%~65% [2] ，其主要病因包括肝炎病毒(尤其是HBV)、酒精、药物、代谢异常等，复杂的病因也致使ACLF缺乏统一的治疗标准，故早期对ACLF患者进行准确的预后评估并调整适宜的治疗方案便显得十分重要。本文主要就慢加急性肝衰竭的预后评估模型及治疗方面的研究现状综述如下。

2. ACLF的预后评估模型

ACLF的病因及诱因在不同国家中具有较大的差异，西方国家的主要病因是酒精，主要诱因是感染，而以我国为主的亚洲国家则以慢性乙型病毒性感染为主要病因，以乙肝病毒感染再活动为主要诱因 [3] 。鉴于ACLF复杂的病因及发病机制，国内外研究者建立了多个不同的ACLF预后评估模型，目前临床上主要应用的预后评估模型包括CTP (Child-Turcotte-pugh)评分、终末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease, MELD)评分、序贯器官衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)、亚太肝病协会ACLF研究联盟评分(APASL ACLF Research Consortium, AARC)、中国重型乙型肝炎研究组–慢加急性肝衰评分系统(COSSH-ACLF)等。

2.1. CTP评分

Child和Turcotte等研究者在1964年提出了CT (Child-Turcotte)评分以预测肝硬化患者门体分流术的风险，该评分系统纳入了胆红素、白蛋白、腹水、肝性脑病及营养情况五大指标，在当时广泛应用于临床，但该评分系统为非连续性评分，对腹水、肝性脑病和营养状况的评估受主观因素影响较大。而后，Pugh [4] 于1973年对CT评分进行了改进，提出了CTP评分系统(详见表1)，将以下五项评分结果相加后得到的总和即为CTP评分，总分5~6分者分为A级，7~9分者分为B级，≥10分者分为C级。该评分中各项指标简单易得，可用以评估肝脏储备功能，但该评分中仍存在对患者腹水的分度和肝性脑病的分期这两个非客观指标，考虑可能会因主观因素影响预后评估的准确性。有研究表明，急性肾损伤及感染可能与ACLF预后不良的密切相关 [5] ，而CTP评分并未纳入对肾脏功能和感染指标的评估。同时CTP评分的分级精确性差，不同病因或同一分级的患者的病情评估可能会存在较大差异。

Table 1. CTP score

表1. CTP评分

2.2. 终末期肝病模型(MELD)及其衍生评分

MELD评分由Malinchoc和Kamath等研究者于2000年提出 [6] ，MELD = 3.78 × ln [TBil(mg/dl)] + 11.2 × ln [INR] + 9.57 × ln [肌酐(mg/dl)] + 6.43 × 病因(酒精性或胆汁性为0，其他为1)。该评分是当前应用最广泛的终末期肝病预后评估模型之一，被用以评估终末期肝病患者在等待肝移植期间的死亡风险。该评分纳入的均为客观评估指标，对肝病患者的预后评估有着较高的特异性。但是在该评分中，总胆红素及血肌酐不能完全反应肝肾功能，且未考虑腹水、肝性脑病、细菌感染等终末期肝病临床并发症对预后的影响，故而敏感度略显不足 [7] [8] 。

研究发现，终末期肝病患者中抗利尿激素增加、难治性腹水、肝肾综合征等因素往往会导致患者出现低钠血症，而低钠血症可能作为终末期肝病患者预后不良的独立危险因素之一 [9] 。2006年，Biggins [10] 等在MELD评分基础上，纳入了血清钠离子浓度，进而衍生出了MELD-Na评分，其计算公式为MELD − NA = MELD评分 + 1.59 × [135 – Na (mmol/L)]。该评分预测终末期肝病患者等待移植期间死亡率的效能优于MELD评分，但终末期肝病患者的治疗过程中，影响血清钠离子水平的因素较多，因此，如何准确评估患者的血清钠离子水平已成为当前面临的一个重要问题。

2021年，Kim [11] 等再次对MELD评分进行了优化，提出了MELD 3.0评分，计算公式为：MELD 3.0 = 1.33 × (女性为1，男性为0) + 4.56 × ln [TBil(mg/dl)] + 0.82 × [137 – Na (mmol/L)] − 0.24 × [137 − Na(mmol/L)] × ln [TBil(mg/dl)] + 9.09 × ln (INR) + 11.14 × ln [肌酐(mg/dl)] + 1.85 × [3.5 − 白蛋白(g/dl)] − 1.83 × [3.5 − 白蛋白(g/dl)] × ln [肌酐(mg/dl)] + 6。优化后的评分进一步纳入了性别、白蛋白因素，并且调整了各项指标的相应权重，更能有效预测终末期肝病患者的短期病死率 [12] 。

2.3. 序贯器官衰竭评分(SOFA)及其衍生评分

欧洲重症监护学会于1994年制定了SOFA评分 [13] ，该评分涉及到对肝脏、肾脏、凝血、呼吸、循环、中枢神经六个器官或系统功能的评估(详见表2)，能全面评估患者器官衰竭的严重程度。SOFA评分采取每日最差值的总和即为总分值，总分≥12分提示预后不佳。ACLF患者常常存在多器官衰竭，故而临床上也常常应用SOFA评分预测ACLF患者的预后。但是该评分模型中采用血小板计数对凝血功能进行评估，而ACLF患者的凝血功能障碍更多表现为凝血因子减少。据此，欧洲肝病协会–慢性肝衰竭研究组(EASL-CLIF)于2013年提出了慢性肝衰竭SOFA (CLIF-SOFA)评分 [14] ，该评分基于一项前瞻性、多中心、随机对照研究(CARNONIC研究)，将评价凝血功能的指标改为国际标准化比值(INR)，将评价神经系统的指标改为肝性脑病分级(详见表3)，并已被证明是ACLF死亡的独立危险因素。多项研究发现 [15] [16] [17] ，CLIF-SOFA评分可较好地评估ACLF患者病情，其预测短期病死率的敏感度和特异度分别为72%、71%，对ACLF患者短期预后的预测精确度也优于SOFA、MELD等评分。

为了方便临床使用，2014年，Jalan [18] 等将CLIF-SOFA评分进行简化，提出了慢性肝衰竭联盟器官衰竭(CLIF-C OF)评分(详见表4)。基于年龄和感染情况对ACLF患者预后的影响，Hernaez [19] 等又在CLIF-C OF评分基础上纳入白细胞计数、年龄两项指标，提出CLIF-C ACLF评分，计算公式为：CLIF-C ACLFs = 10 × [0.33 × CLIF − OFs + 0.04 × 年龄 + 0.53 × ln(WBC) − 2]。研究发现，CLIF-C ACLF较CTP、MELD、MELD-Na评分有更好的28 d和90 d预后评估价值 [20] [21] 。

Table 2. SOFA score

表2. SOFA评分

Table 3. CLIF-SOFA score

表3. CLIF-SOFA评分

Table 4. CLIF-C OF score

表4. CLIF-C OF评分

2.4. AARC-ACLF评分

上述评分模型的建立主要基于西方国家ACLF人群，而西方国家ACLF人群又以酒精性和药物性因素为主要病因，其对HBV-ACLF患者的预后评估意义大小仍需进一步研究证实。因此，东方国家仍需依据本地区患者的临床特征建立ACLF的诊断及评估标准。2018年，Choudhury [22] 等依据AARC的临床研究建立了AACR-ACLF评分模型(详见表5)。该评分的评估指标包括血清总胆红素、血肌酐、国际标准化比值、血清乳酸和肝性脑病分级，每项指标赋值0~3分，根据总分将ACLF患者分为3个等级：I级(5~7分)、II级(8~10分)、III级(11~15分)，死亡风险与分值呈正比。AARC评分的建立基于亚太地区患者人群，以乙肝相关性慢加急性肝衰竭患者为主，对亚洲ACLF患者有着较高的临床指导价值。但该评分沿用2009年APASL所提出的诊断标准，该标准所依据的循证医学证据等级低，其评估可靠性仍有待进一步验证。

Table 5. AARC-ACLF score

表5. AARC-ACLF评分

2.5. COSSH-ACLF评分

2017年，中国重症乙型病毒性肝炎研究小组 [23] 针对HBV-ACLF患者的不同临床特征，联合国内十三家医院肝病中心开展了一项多中心、前瞻性、开放性大队列研究，建立了适合乙型肝炎人群的HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)和预后评分系统(COSSH-ACLFs)。计算公式为：COSSH-ACLFs = 0.741 × INR + 0.523 × HBV-SOFA + 0.026 × 年龄 + 0.003 × [TBiL(μmol/L)] (HBV-SOFA评分标准详见表6)。研究发现 [24] ，与MELD、CLIF-ACLFs等5种通用预后评分系统相比，COSSH-ACLFs的预后明显更准确，对HBV-ACLF组患者28/90天死亡率的AUC最高，提示其能更准确地反映HBV-ACLF患者的预后。

Table 6. HBV-SOFA score

表6. HBV-SOFA评分

2021年4月，中国重症乙型病毒性肝炎研究小组 [25] 在前期研究基础上进一步利用该前瞻性、多中心、COSSH开放研究大队列，发现了年龄(age)、肝性脑病(HE)、总胆红素(TBiL)、国际标准化比值(INR)、血尿素(Ur)和中性粒细胞计数(NEUT)为HBV-ACLF患者28 d预后的独立危险因素，并据此建立了HBV-ACLF新预后评分系统(COSSH-ACLF IIs)，计算公式为：COSSH-ACLF IIs = 1.649 × ln (INR) + 0.457 × HE + 0.425 × ln [NEUT (10⁹/L)] + 0.396 × ln [TBiL (μmol/L)] + 0.576 × ln [Ur (mmol/L)] + 0.033 × 年龄。该研究指出新评分对HBV-ACLF患者28天病死率的预测误差率明显低于COSSH-ACLFs、MELD、MELD-NA、CLIF-C ACLFs，同时新评分还具有较高的R²和标度的Brier值，进一步提示其具有更高的准确性、敏感度，提示COSSH-ACLF IIs可以作为一种新型简化HBV-ACLF患者预后评估模型，并应用于临床。

3. ACLF的治疗

目前ACLF暂无特异的治疗方式，现如今以内科综合治疗为主，同时可结合人工肝支持系统与肝移植治疗。其关键在于早期诊断、早期治疗，积极控制诱因、防止肝脏损伤加重、防止并发症和给予对症支持治疗。

3.1. 病因治疗

ACLF的主要原因包括肝炎病毒(尤其是HBV)、酒精、药物、代谢异常等。1) 肝炎病毒感染：针对HBV-DNA阳性的ACLF患者，早期应用抗病毒药物至关重要，无论HBV病毒载量高低，均应使用恩替卡韦、替诺福韦等核苷(酸)类药物进行抗病毒治疗。研究发现，早期快速降低HBV病毒载量有利于提高ACLF患者的存活率 [26] 。而针对HCV RNA阳性的ACLF患者，可依据HCV基因型以及患者情况进行个体化治疗，首选无干扰素的直接抗病毒药物。2) 酒精及药物性因素：针对此类患者，需立即停用酒精及所有可疑药物。

3.2. 免疫调节剂的应用

有研究报道 [27] ，持续的炎症反应和过度的免疫反应与ACLF的发病密切相关，在ACLF前期和早期，细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等免疫细胞在肝内聚集，释放大量细胞因子和趋化因子，从而导致肝组织损伤。在这个阶段，可以应用糖皮质激素抑制过度的免疫反应、稳定肝细胞膜、防止气球状肝细胞的溶解，从而减轻肝脏损伤 [28] 。

在ACLF晚期，炎症介质和免疫细胞被消耗，抗炎物质和机体免疫抑制细胞增加，可能引起免疫麻痹 [29] 。在这个阶段则可以应用胸腺肽α1治疗，该药可以通过白象TLR刺激机体的适宜性免疫反应，还可以增加IL-2、IL-10、IL-12、干扰素α、干扰素γ的水平，增强免疫细胞的免疫应答，改善机体免疫功能 [30] 。

3.3. 对症支持治疗

ACLF患者常常存在急性黄疸加深，可以早期应用保肝以及利胆药物，从而减轻肝脏组织损害、减轻肝内胆汁淤积。同时，ACLF患者还常常存在肠道菌群失调，从而使得肠道菌群易位，引起自发性腹膜炎 [31] ，因此临床上也经常应用肠道微生态调节剂、乳果糖等药物进行肠道微生态调节治疗。除此之外，针对ACLF患者可能出现的肝性脑病、低白蛋白血症、腹腔积液、电解质紊乱、肝肾综合征、消化道出血等并发症，还需加强病情监护，及时发现患者病情变化并采取有效的治疗措施。

3.4. 人工肝支持系统

人工肝支持系统是重症肝病患者等待肝移植期间的重要过渡性治疗，包括治疗性血浆置换、血浆吸附、白蛋白透析、连续血液净化、生物人工肝和杂合人工肝系统等。人工肝支持系统可以清除体内的的毒性物质、免疫介导抗原等，可以减轻机体的炎症损伤，从而改善ACLF患者的临床症状和血清学指标 [32] 。但人工肝支持系统能否降低ACLF病死率仍有待进一步研究。

3.5. 肝移植

肝移植是目前唯一确定的能够降低ACLF死亡率的治疗方法，但该治疗方法受到供体器官短缺、费用高昂和等待期间高死亡率等限制 [33] 。由于目前接受肝移植手术的ACLF患者有限，关于肝移植的实际和指征也尚未存在统一标准，需要等待进一步研究。但ACLF进展快、短期病死率高，肝移植手术的时间窗较窄，故而针对高风险ACLF患者应考虑早期行肝移植手术治疗。

4. 结论与展望

慢加急性肝衰竭发病机制复杂、病情进展快、预后差、缺乏特异的治疗手段，因此，我们需要对ACLF患者进行准确的预后评估，为选择适宜的治疗方案提供帮助。目前CTP评分、MELD及其衍生评分系统、CLIF-C ACLFs、COSSH-ACLFs等预后评分系统已广泛应用于临床。但是CTP等评分主要基于西方人群(病因以酒精为主)而建立，COSSH-ACLFs主要基于东方人群(病因以HBV感染为主)而建立，提示我们当前仍亟需建立全球多中心纳入包括HBV感染、酒精性、药物性等不同病因人群的大样本队列研究，以期探寻具有更高预测价值的预后评估指标。